Klusā progresēšana nozīmē "radikāls pārtraukums" izpratnē par multiplās sklerozes

Invaliditātes progresēšana neatkarīgi no recidīviem (PIRA), ko dažreiz dēvē par "kluso progresēšanu", ir kļuvusi par galveno integrējošo koncepciju mūsdienu multiplās sklerozes (MS) skatījumā.

"Novērojums, ka agrīnas recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes (RRMS) gadījumā progresēšana var notikt bez iepriekšējiem recidīviem, tagad ir apstiprināts vairākos kohortas pētījumos un tiek atzīts par visbiežāko progresēšanas cēloni recidivējošiem pacientiem," sacīja Brūss Krī, MD, PhD, MAS, no Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko (UCSF). "Šis novērojums atspoguļo fundamentālas izmaiņas mūsu izpratnē par MS."

Klusa progresēšana

2019. gadā Krī un viņa kolēģi, pamatojoties uz UCSF EPIC prospektīvās kohortas datiem, ierosināja terminu "klusa progresēšana", lai aprakstītu invaliditātes uzkrāšanos MS gadījumā, kas nav saistīta ar iekaisuma aktivitāti.

Komanda pētīja pacientus ar recidivējošu MS ar ilgstošu novērošanu un atklāja, ka recidīvi bija saistīti ar īslaicīgu invaliditātes palielināšanos 1 gada laikā (P=0,012), bet ne ar apstiprinātu invaliditātes progresēšanu (P=0,551).

Turklāt relatīvais smadzeņu tilpums pacientiem ar progresējošu invaliditāti samazinājās straujāk, salīdzinot ar pacientiem, kuriem stāvoklis saglabājās stabils.

Pētnieki norādīja, ka MS terapijas augstā efektivitāte pret klīniskajām lēkmēm ir ļāvusi novērtēt ilgtermiņa rezultātus, kad fokālās slimības elementi ir nomākti. Tas ir pavēris durvis fundamentālām domāšanas pārmaiņām.

"Iepriekš tika uzskatīts, ka invaliditātes pasliktināšanās slimības sākumposmā ir saistīta ar recidīviem, un tikai vēlāk tika uzskatīts, ka tā ir slēpta pēc ievērojamas invaliditātes uzkrāšanās," atzīmēja Krī.

"Šis divpakāpju modelis ir nepareizs," viņš uzsvēra. "Tas, ko mēs saucam par sekundāri progresējošu MS, ļoti iespējams, ir tas pats process, kas notiek, kad recidivējošo aktivitāti nomāc ļoti efektīvi pretiekaisuma līdzekļi."

"Citiem vārdiem sakot, sekundāri progresējoša MS nav sekundāra - progresējoša invaliditātes pasliktināšanās notiek paralēli recidivējošai aktivitātei un to var atklāt slimības agrīnā stadijā," sacīja Krī.

PIRA definīcija

2023. gadā pētnieki Ludviga Kaposa (Ludwig Kapos) no Bāzeles Universitātes Šveicē vadībā, pamatojoties uz sistemātisku PIRA literatūras pārskatu, ierosināja saskaņotu PIRA definīciju vispārējai lietošanai.

"Pēc pirmajiem PIRA aprakstiem sekoja daudzi pētījumi dažādās pacientu grupās, lai labāk izprastu šo jauno parādību," sacīja līdzautors Jannis Millers, MD, arī no Bāzeles Universitātes.

"Tomēr nebija vienotas PIRA definīcijas, kas apgrūtināja pētījumu salīdzināšanu un interpretāciju," viņš turpināja. "Mūsu mērķis bija apkopot pašreizējās zināšanas par šo parādību un ierosināt vienotus diagnostikas kritērijus PIRA identificēšanai."

Kapposs un viņa kolēģi savus kritērijus balstīja uz 48 pētījumu literatūras apskatu. Viņi lēsa, ka PIRA katru gadu rodas aptuveni 5 % pacientu ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kas veido 50 % vai vairāk no invaliditātes uzkrāšanās RRMS gadījumā. Atšķirībā no ar recidīvu saistītiem traucējumiem, PIRA īpatsvars palielinājās līdz ar vecumu un slimības ilgumu.

Pārskatā tika apstiprināti iepriekšējie Krī un citu autoru atklājumi. "PIRA ir galvenais invaliditātes pieauguma iemesls, sākot no agrīnākajām MS stadijām," sacīja Mullers.

"Tas apstrīd tradicionālo MS iedalījumu recidivējoši remitējošos un progresējošos fenotipos un apstiprina viedokli, ka abi mehānismi ir sastopami visiem pacientiem un visās stadijās, un slimības iekaisuma un neirodeģeneratīvie aspekti pārklājas," viņš turpināja. Šīs parādības atpazīšana varētu palīdzēt izstrādāt mērķtiecīgas un personalizētas terapijas, viņš piebilda.

Ieteikumi PIRA diagnostikai

Kappos et al. ieteica izmantot saliktu mērījumu, kas ietver augšējo ekstremitāšu funkciju (piemēram, 9 bedrīšu tests), iešanas ātrumu (25 pēdu tests) un kognitīvos testus (informācijas apstrādes ātrums, ko mēra ar simbolu-ciparu testu).

Citi ieteikumi ietvēra datu kopu izmantošanu ar plānotiem, standartizētiem klīniskiem novērtējumiem ne biežāk kā reizi 12 mēnešos un jaunu vai palielinātu T2 bojājumu vai gadolīniju uzkrājošu bojājumu interpretāciju kā akūtas aktivitātes pazīmes, kas laika ziņā saistītas ar klīnisku notikumu, tikai tad, ja attēli tiek iegūti 90 dienu laikā.

Kappos un kolēģi piebilda, ka PIRA definēšanas vai diagnosticēšanas kritērijiem gan recidivējoši remitējošas, gan progresējošas multiplās sklerozes gadījumā jāietver sākotnējā atsauces vērtība, kas atjaunināta ar klīniskajiem notikumiem, pasliktināšanās klasifikācija kā PIRA izraisīta tikai tad, ja tā atšķiras no pētnieka apstiprinātiem recidīviem, pierādāmas invaliditātes pasliktināšanās apstiprinājums 6–12 mēnešus pēc sākotnējās pasliktināšanās un prasība pēc ilgstošas PIRA 12–24 mēnešus.

Secinājums

Kopš termina "klusā progresēšana" ieviešanas PIRA ir pētīta no dažādiem skatupunktiem. Vienā pētījumā tika atklāts, ka MS pacientiem, kuriem PIRA attīstījās drīz pēc pirmā demielinizācijas notikuma, bija lielāka iespēja piedzīvot sliktākus ilgtermiņa invaliditātes rezultātus. Citā pētījumā tika ziņots, ka pediatriskiem MS pacientiem PIRA attīstījās relatīvi jaunā vecumā. Pētnieki ir arī ierosinājuši, ka seruma gliālās fibrilāri skābās olbaltumvielas (GFAP) līmenis var būt PIRA prognostisks biomarķieris, tāpat kā muguras smadzeņu atrofija.

PIRA izpratnei ir dziļas sekas, atzīmēja Krī.

"Ja zāles var efektīvi novērst PIRA rašanos recidivējošas multiplās sklerozes gadījumā, to lietošana, visticamāk, novērsīs tā saucamās sekundāri progresējošās multiplās sklerozes rašanos," viņš teica. "Klīniskie pētījumi, kuru mērķis ir PIRA kā primārais mērķa kritērijs, vēl nav veiksmīgi veikti, taču tie ir jauns virziens terapeitiskās efektivitātes novērtēšanā."