Kā organisms iemācās apiet spēcīgus pretvēža medikamentus

Ir zāles (piemēram, alovudīns), kas tiek iestrādātas DNS tās kopēšanas laikā un tai pieliek punktu: ķēde pārtrūkst, šūna nevar normāli dalīties – tas ir noderīgi pret vīrusiem un vēzi. Taču dažām šūnām izdodas izdzīvot. Jaunā rakstā, kas publicēts žurnālā Nucleic Acids Research, ir paskaidrots, kā: enzīms FEN1 palīdz "attīrīt gruvešus", bet proteīns 53BP1, gluži pretēji, dažreiz visu bloķē ar lenti un traucē atjaunošanos. Līdzsvars starp tiem izšķir, vai šūna pārtrūks vai izslīdēs.

Fons

Kādas zāles un kāpēc tās ir nepieciešamas? Ir zāles, kas tiek iestrādātas DNS tās kopēšanas laikā un uzliek "aizbāzni" - ķēde pārtrūkst, šūna nevar dalīties. Tas ir noderīgi pret vīrusiem un dažiem audzējiem. Piemērs ir alovudīns.

Kur ir problēma? Divas problēmas vienlaikus:

1. dažas normālas šūnas cieš - blakusparādības;
2. Dažas vēža šūnas iemācās izdzīvot, lietojot šādas zāles, — to efektivitāte samazinās. Nav pilnībā skaidrs, kāpēc tas notiek.

Kā DNS tiek kopēta vispārīgi. Iedomājieties ceļa ieklāšanu: viena plūsma iet nepārtrauktā sloksnē (vadošā šķipsna), otra - īsos gabaliņos (atpaliekošā šķipsna). Šie gabali - "Okazaki fragmenti" - ir rūpīgi jāsagriež un jāsalīmē kopā. To dara enzīms FEN1 - sava veida "malu apgriešanas mehānisms" - bez tā šuves ir šķības un lūzt.

Kas ceļ trauksmi? Olbaltumviela 53BP1 ir DNS "avārijas dienests": tiklīdz kaut kur rodas bojājums, tā skrien turp, izvieto brīdinājuma "lentes" un ieslēdz remonta signālus. Mērenā daudzumā tas ir labi, bet, ja "lentu" ir pārāk daudz, darbs apstājas - ceļu nevar pabeigt.

Kas pirms šī pētījuma nebija skaidrs

• Kāpēc atpaliekošā ķēde (ar tās pa daļām veidoto montāžu) ir tik neaizsargāta, saskaroties ar "pārtraucošām" zālēm?
• Vai FEN1 var palīdzēt šūnai "attīrīties" un virzīties tālāk, pat ja šāda zāle ir iekļauta ķēdē?
• Un vai pārmērīgs 53BP1 netraucē šim procesam, pārvēršot parasto perimetra drošību sastrēgumā?

Kāpēc autori uzņēmās šo darbu?

Pārbaudiet vienkāršu ideju: FEN1 ↔ 53BP1 līdzsvars nosaka, vai šūna izdzīvos triecienu tās DNS. Ja FEN1 izdodas apgriezt un pielīmēt fragmentus un 53BP1 nav apmierināts ar "ceļa bloķēšanu", šūna turpina kopēt un izdzīvo; ja nē, bojājumi palielinās un šūna iet bojā.

Kāpēc tas ir svarīgi tālāk?

Saprotot, kas un kā glābj šūnu no "fragmentārajām" zālēm, ir iespējams:

• atlasīt kombinācijas (uzlabot efektu, ja audzējs ir pārāk "gudri salabots");
• biomarķieru meklēšana (prognozēt atbildes reakciju un blakusparādības, pamatojoties uz FEN1 līmeni/53BP1 uzvedību);
• padarīt terapiju precīzāku un drošāku.

Vienkārša metafora

Iedomājieties DNS kopēšanu kā bruģakmeni, kas iezīmē jaunu ceļu.

• Alovudins ir kā ķieģelis uz asfalta joslas: veltnis pārbrauc tam pāri un tālāk netiek, virsma saplīst.
• FEN1 ir sakopšanas strādnieku komanda: viņi nogriež liekās “atlokus” un sagatavo malas, lai ceļu strādnieki beidzot varētu vienmērīgi ieklāt asfaltu.
• 53BP1 - Avārijas dienests ar barjerlenti: pamana problēmu un uzlīmē lenti, lai "neviens tai nepieskartos". Dažreiz tas ir noderīgi, bet, ja lentes ir par daudz, remonts pilnībā apstājas.

Ko zinātnieki ir pierādījuši

• Kad FEN1 tika izslēgts, šūnas kļuva īpaši jutīgas pret alovudīnu: tika radīti daudzi DNS bojājumi, kopēšana palēninājās, izdzīvošanas spējas samazinājās. Bez "tīrīšanas komandas" gružus nevar savākt.
• Ja no tām pašām šūnām tiek izņemts arī 53BP1, situācija daļēji normalizējas: “lente” tiek noņemta, remontētāji atkal var strādāt, un šūna labāk panes zāles.
• Galvenā problēma rodas apgabalos, kur DNS tiek kopēta pa gabaliem (tā sauktie "Okazaki fragmenti"). Tur īpaši svarīga ir ātra apgriešana un "salīmēšana" - FEN1 darbs. Un 53BP1, ja tā ir pārāk daudz, traucē šim procesam.

Tulkojot no bioloģijas uz ikdienas dzīvi: FEN1 palīdz "satīrīt" un turpināt audekla remontu, pat ja rodas "ķieģelis" (alovudīns). 53BP1 saprātīgās robežās - perimetra aizsardzība, bet pārmērīgi tas pārvēršas sastrēgumā.

Kāpēc ārstiem un farmakologiem tas jāzina?

• Zāļu kombinācijas. Ja audzējs ir iemācījies paciest "fragmentāras" zāles, tas var to darīt uz FEN1 rēķina. Tad ir jēga divkāršam triecienam: fragmentēt DNS + traucēt attīrīšanu (mērķis FEN1). Šī joprojām ir pētniecības ideja, bet jau ar skaidru mehānismu.
• Kam tas būs izdevīgi un kam ne. FEN1 līmeņus un 53BP1 uzvedību var uzskatīt par biomarķieriem: tie ir labāki reakcijas un blakusparādību prognozētāji.
• Drošība: FEN1 ↔ 53BP1 ceļa izpratne teorētiski varētu samazināt toksicitāti veselām šūnām, pielāgojot devas un lietošanas režīmu.

Ir svarīgi nepārvērtēt

Tie bija šūnu modeļi, nevis klīniskie pētījumi. Mēs saprotam mehānismu, bet vēl nezinām, kā vislabāk un drošāk iejaukties pacientu dzīvē. Ir nepieciešami pētījumi ar cilvēka audiem un citām tās pašas klases zālēm.

Secinājums

DNS noārdošās zāles ir spēcīgs instruments. Taču iznākumu izšķir tīrīšana pēc negadījuma. Ja FEN1 "tīrītājs" tiek galā un "avārijas lente" 53BP1 neapturēs labošanu, šūna pārdzīvos triecienu. Ja nē, tā pārtrūks. Izprotot šo dialogu starp abiem proteīniem, zinātnieki iegūst jaunas idejas par to, kā pastiprināt pretvēža efektu un vienlaikus samazināt kaitējumu.