Gliomas flavonoīdu tēmēklī: darbības mehānismi un viedas piegādes formas

Gliomas ir visbiežāk sastopamie centrālās nervu sistēmas audzēji, un glioblastoma joprojām ir to agresīvākā seja. Pat ar ķirurģisku iejaukšanos, staru terapiju un temozolomīdu daudzu pacientu prognoze ir drūma. Uz šī fona tiek izmantotas netradicionālas idejas – sākot no vīrusu vektoriem līdz... pārtikas polifenoliem. Jaunā pārskatā žurnālā "Nutrients" ir apkopoti dati par trim augu flavonoīdu "zvaigznēm" – luteolīnu, kvercetīnu un apigenīnu – un to pretvēža iedarbību gliomu šūnu un dzīvnieku modeļos, un vienlaikus ir nojaukts galvenais šķērslis: kā šīs molekulas nogādāt caur hematoencefālisko barjeru (ASB) un saglabāt tās asinīs pietiekami ilgi, lai tās būtu noderīgas.

Īsāk sakot: visi trīs savienojumi var apturēt gliomas šūnu dalīšanos, izraisīt apoptozi, traucēt asinsvadu veidošanos un audzēja migrāciju, taču to biopieejamība ir zema, metabolisms ir ātrs un tie slikti iziet cauri hematoencefāliskajai barjerai (BBB). Tāpēc galvenais progress pašlaik ir viedās piegādes formās (nanoliposomas, mikeles, "bilosomas", PLGA nanodaļiņas un pat intranazālās gēla sistēmas).

Fons

Gliomas ir visbiežāk sastopamie primārie CNS audzēji, un glioblastoma joprojām ir to agresīvākā variācija: pat ar ķirurģisku iejaukšanos, staru terapiju un temozolomīdu prognoze bieži vien ir nelabvēlīga. Tas rosina meklēt adjuvantas un kombinētas pieejas, kas var vienlaikus cīnīties pret audzēja proliferāciju, invāziju, angioģenēzi un zāļu rezistenci. Ņemot to vērā, pieaug interese par uztura polifenoliem - molekulām ar daudzmērķa iedarbību (PI3K/AKT/mTOR, NF-κB regulēšana, glikolīze, EMT, angioģenēze), starp kurām izceļas flavonoīdi luteolīns, kvercetīns un apigenīns. Preklīniskajos gliomu modeļos tie kavē šūnu augšanu un migrāciju, izraisa apoptozi un palielina jutību pret starojumu/ķīmijterapiju.

Tomēr galvenais iemesls, kāpēc “dabiskie” kandidāti vēl nav sasnieguši klīniku, ir farmakokinētika un piegādes barjeras. Luteolīnam, kvercetīnam un apigenīnam raksturīga zema šķīdība un ātra konjugācija, un tie slikti šķērso hematoencefālisko barjeru; “plāksnes” koncentrācijas acīmredzami nav pietiekamas terapeitiskai iedarbībai. Tāpēc pētījumu uzmanības centrā ir viedie nesēji (nanoliposomas, polimēru micellas, PLGA nanodaļiņas, “bilosomas”, intranazālie gēli), kas palielina biopieejamību, pagarina asinsriti un uzlabo audzēja iekļūšanu, kā arī sinerģiju testēšana ar staru terapiju un temozolomīdu devu taupošiem režīmiem. Tieši šo translācijas plaisu – starp pārliecinošu bioloģiju un piegādi mērķim – mūsdienu literatūra cenšas aizpildīt.

Galu galā zinātniskais izaicinājums ir standartizētos preklīniskajos modeļos apstiprināt, ka flavonoīdu nanoformas sasniedz efektīvas koncentrācijas audzēja audos un uzlabo "stingros" rezultātus (tilpumu, Ki-67, angioģenēzi, izdzīvošanu), identificēt atbildes reakcijas biomarķierus (tostarp mikroRNS parakstus un vielmaiņas efektus) un pēc tam labākos kandidātus pārnest uz agrīniem klīniskajiem pētījumiem kā adjuvantus atbilstoši pašreizējiem standartiem.

Kas ir kas un kā tas darbojas

• Luteolīns (pētersīļi, selerijas, timiāns, piparmētra): gliomas modeļos tas nomāc PI3K/AKT/mTOR ceļu darbību, palielina ROS stresu un mitohondriju caurlaidību, aktivizē kaspāzes 3/8/12, novirza lipīdu mediatoru līdzsvaru par labu keramīdiem (pretvēža signalizācija) un nomāc S1P darbību. Ir pierādījumi par ietekmi uz mikroRNS (miR-124-3p, miR-17-3p) un RNS saistošo proteīnu Musaši regulatoru, kas netieši samazina invāziju un zāļu rezistenci. Pelēm GBM ksenotransplantāti sarūk bez svara zuduma vai hepatotoksicitātes.
• Kvercetīns (sīpoli, āboli, ogas, kāposti): papildus antiproliferatīvajai iedarbībai sinerģizējas ar klasisko ķīmijterapiju (vairākos modeļos - ar cisplatīnu; gliomā - ar temozolomīdu, tas samazināja toksicitāti attiecībā uz ķermeņa svaru). Ksenotransplantātos tas samazināja audzēja apjomu, Ki-67, inhibēja EMT (N-kaderīns, vimentīns, β-katenīns, ZEB1 kritās; E-kaderīns auga), un nanoformas ar kvercetīnu pārtrauca neoangioģenēzi caur VEGFR2.
• Apigenīns (kumelītes, pētersīļi, selerijas, timiāns): kavē migrāciju un izraisa apoptozi šūnās; dzīvos modeļos efekts ir mazāk stabils. Vienā pētījumā pret C6 gliomu tika iegūta tikai mērena reakcija; citā apigenīns darbojās kā radiosensibilizators – tas nomāca glikolīzi (HK, PFK, PK, LDH), samazināja GLUT1/3 un PKM2, tādējādi padarot šūnas jutīgākas pret 8 Gy apstarošanu.

Gandrīz visām šīm molekulām ir viena un tā pati problēma: slikta šķīdība, zema perorālā biopieejamība, ātra konjugācija aknās un slikta hematoencefāliskā barjeras iekļūšana. Tāpēc pētnieki pievēršas piegādes tehnoloģijām, un šķiet, ka tas darbojas.

Kā tie tiek "piegādāti" mērķim

• Nanoliposomas un polimēru micellas (ieskaitot MPEG-PCL): stabilizē molekulu, uzlabo izplatīšanās profilu, palielina absorbciju gliomas šūnās.
• Bilosomas un hitīna pārklātas sistēmas intranazālai ievadīšanai: palielina membrānas plūstamību/aiztures laiku deguna dobumā un uzlabo piekļuvi CNS, apejot dažas barjeras.
• PLGA nanodaļiņas, “magnetoliposomas”, albumīna/laktoferīna konjugāti utt.: uzlabo transportēšanu caur BBB un uzkrāšanos audzējā; atsevišķas platformas specifiski pārnēsā kvercetīnu + metabolisma inhibitoru (3-BP), kas pelēm samazina angioģenēzi un audzēja apjomu.

Godīgi sakot, tas viss joprojām ir preklīnisks pētījums. Neviens no savienojumiem vēl nav nonācis randomizētos pētījumos ar pacientiem ar gliomām, un dzīvnieku pētījumu salīdzināmību ierobežo atšķirīgie modeļi, devas un ilgums. Tomēr ir dažas norādes par to, ar ko tos kombinēt.

Kas var pastiprināt efektu nākotnē

• Kombinācijas ar staru terapiju (apigenīns kā radiosensibilizators) un ar temozolomīdu/citiem citostatiskiem līdzekļiem (kvercetīns/luteolīns) ir ideja devu taupošu shēmu testēšanai.
• MikroRNS profilēšana: luteolīns/apigenīns, iespējams, maina audzēja gēnu regulēšanas “tīklu”; sistemātiska omnika varētu ieteikt mērķus un atbildes biomarķierus.
• FK/FD modelēšana: palīdzēs izvēlēties dozēšanas režīmus un “logus” terapeitisko koncentrāciju uzturēšanai audzēja audos ar minimālu risku.
• Modeļu standartizācija: mūsdienās metožu daudzveidība apgrūtina pētījumu rezultātu salīdzināšanu; ir nepieciešami protokoli ar vienotiem galapunktiem (tilpums, Ki-67, asinsvadu blīvums, izdzīvošana).

Visbeidzot, svarīgs "zemisks" secinājums: kumelīšu tējas dzeršana vai vairāk pētersīļu ēšana, protams, ir laba, taču tā nav gliomas terapija. Eksperimentos efektīvās koncentrācijas nav salīdzināmas ar tām, ko nodrošina regulārs uzturs, un uztura bagātinātāju pieejai ir gan riski, gan ilūzijas. Ja šīm molekulām ir klīniska nākotne, tad nanoformās un kombinētās shēmās, nevis kā neatkarīgas "dabiskas zāles".

Kopsavilkums

Luteolīns, kvercetīns un apigenīns uzrāda pārliecinošu antigliomas aktivitāti šūnu līnijās un dzīvniekiem, taču to ceļu uz klīniku ierobežo farmakokinētika un hematoencefāliskā barjera (BBB). Arsenālā jau ir iekļauti tehnoloģiski risinājumi piegādei un loģiskas kombinācijas ar staru terapiju/ķīmijterapiju; nākamais solis ir labi izstrādāti preklīniskie un klīniskie pētījumi ar atbildes reakcijas biomarķieriem.

Avots: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. u.c. Uztura polifenoli: luteolīns, kvercetīns un apigenīns kā potenciāli terapeitiski līdzekļi gliomu ārstēšanā. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202