Ģenētiskā analīze atklāj divvirzienu saikni starp zarnu baktērijām un bezmiega risku

Atvērtajā žurnālā “General Psychiatry” tika publicēts ģenētiski-mikrobiomu pētījums: dažas zarnu baktēriju grupas palielina vai samazina bezmiega iespējamību, un pats bezmiegs maina šo baktēriju sastāvu. Autori izmantoja Mendeļa nejaušināšanas metodi un apvienoja milzīgus datu kopumus - 386 533 cilvēkus no GWAS par bezmiegu un 26 548 cilvēkus no diviem mikrobiomu konsorcijiem. Rezultāts: tika atrastas 14 baktēriju grupas, kas saistītas ar lielāku bezmiega risku (par 1–4 % katrai grupai), un 8 grupas ar zemāku risku (par 1–3 %). Tajā pašā laikā cilvēkiem ar bezmiegu tika novērotas būtiskas atsevišķu taksonu (piemēram, Odoribacter) daudzuma izmaiņas: dažiem - kritums par 43–79 %, citiem - pieaugums par 65 % -> 4 reizes.

Fons

Bezmiegs ir viens no visbiežāk sastopamajiem miega traucējumiem (līdz pat 10–20 % pieaugušo; vēl biežāk gados vecākiem cilvēkiem) un nozīmīgs depresijas, sirds un asinsvadu slimību un vielmaiņas traucējumu riska faktors. Ņemot vērā simptomātiskās terapijas ierobežoto efektivitāti, pieaug interese par “zarnu-smadzeņu ass” mērķiem, kur mikrobi un to metabolīti ietekmē iekaisumu, HPA stresa asi, neirotransmiterus un diennakts ritmus.

• Bioloģiskas norādes pastāvēja jau pirms “ģenētikas”. Preklīniskajos un agrīnajos klīniskajos pētījumos mikrobu produkti, īpaši īsās ķēdes taukskābes (piemēram, butirāts), ir saistīti ar uzlabotu miegu; triptofāna → serotonīna/melatonīna metabolisms mikrobiotā ir vēl viens ticams ceļš miega ietekmēšanai.
• Vecāku pētījumu problēma ir cēloņsakarība. Liela daļa agrīnā darba bija novērošanas līmenī: uzturs, medikamenti un dzīvesveids ietekmē gan mikrobiotu, gan miegu, tāpēc ir grūti zināt, kurš ir cēlonis un kurš ir sekas. Tāpēc notiek pāreja uz rīkiem, kas ir noturīgi pret traucējošiem faktoriem, piemēram, Mendeļa randomizāciju (MR).
• Kāpēc mikrobiotas MR ir kļuvusi iespējama tikai nesen. Ir izveidojušies lieli mikrobioma-GWAS konsorciji ar atvērtiem apkopotiem datiem:
  • Starptautiskajā pētījumā MiBioGen (> 18 000 dalībnieku) tika pierādīts, ka saimnieka gēnu variācijas (piemēram, LCT, FUT2) ir saistītas ar atsevišķu taksonu pārpilnību;
  • Nīderlandes mikrobioma projekts (≈7738 indivīdi, Nat Genet, 2022) ir noskaidrojis mikrobiotas “pārmantojamo daļu”. Šie komplekti ir kļuvuši par “ģenētiskiem instrumentiem” MR analīzēm.
• Un miega jomā pastāv arī lielas “ģenētiskās kartes ”. Plašas bezmiega genoma asociāciju (GWAS) analīzes aptver simtiem tūkstošu līdz miljoniem dalībnieku, identificējot desmitiem līdz simtiem riska lokusu un nodrošinot divvirzienu MR (“mikrobi → bezmiega risks” un “bezmiegs → mikrobiotas sastāvs”) jaudu.
• Uz kādām intervencēm jau ir norādes. Sistemātiski probiotiku/prebiotiku pārskati un metaanalīzes ir parādījušas nelielus subjektīvās miega kvalitātes uzlabojumus, taču ar augstu celmu, devu un populāciju heterogenitāti, t. i., bez stingras atbildes uz jautājumu "kāpēc un kam tas darbojas". Ģenētiskās metodes palīdz noteikt, kuras konkrētas baktēriju grupas ir potenciāli cēloniski saistītas ar miegu un ir klīnisko testēšanas vērtas. Kāpēc bija nepieciešams jauns pētījums. Apvienot "lielo ģenētiku" bezmiega jomā (≈386 tūkstoši) ar līdz šim lielāko mikrobioma-GWAS (MiBioGen + DMP, kopā ≈26,5 tūkstoši) un pārbaudīt divvirzienu cēloņsakarību: kuri taksoni palielina/samazina bezmiega risku un kā ģenētiskā predispozīcija uz bezmiegu pārstrukturē mikrobiotu. Šāds dizains ir izturīgāks pret traucējošu un apgrieztu cēloņsakarību nekā klasiskie novērojumi.
• Ierobežojumi, kas jāpatur prātā: mikrobiota ir ļoti atkarīga no valsts/etniskās piederības/uztura, un lielākā daļa references genoma asociēto analīžu (GWAS) ir Eiropas izcelsmes; 16S pieejas taksonu anotēšanai ir atšķirīgas; pat MR ir pakļauts pleiotropijai, ja ģenētiskie rīki ietekmē iznākumu, izmantojot alternatīvus ceļus (tātad, MR-Egger testi, heterogenitātes testi utt.). Klīniskiem secinājumiem nepieciešami randomizēti kontrolēti pētījumi (RCT) ar verificētiem celmiem/metabolītiem un objektīviem miega rādītājiem.

Ko tieši viņi izdarīja?

• Mēs izmantojām lielākos šodien pieejamos kopsavilkuma datus:
  • GWAS bezmiega ārstēšanai — 386 533 dalībnieki;
  • Ģenētiski indeksēts mikrobioms: MiBioGen (18 340 īpatņi) un Dutch Microbiome Project (8208 īpatņi).
    Kopā tika analizētas 71 izplatīta baktēriju grupa.
• Cēloņsakarību pārbaudei izmantojām divvirzienu Mendeļa randomizāciju (vairākas metodes un jutīgus testus): “mikrobs → bezmiegs” un “bezmiegs → mikrobs”. Tas samazina risku sajaukt ar dzīvesveida faktoriem un apgriezt cēloņsakarību.

Galvenie rezultāti

• Kuri mikrobi "veicina" bezmiegu? Tikai 14 grupām bija pozitīva cēloņsakarība ar bezmiega risku (aptuveni +1–4% no izredzēm), un 8 grupām bija aizsargājoša saistība (−1–3%). Starp marķieriem, uz kuriem validācijas kopas sakrita, izcēlās Odoribacter ģints/klase.
• Bezmiegs “pārveido” mikrobiomu. Ģenētiski prognozētā nosliece uz bezmiegu bija saistīta ar strauju 7 grupu skaita samazināšanos (−43…−79%) un pieaugumu 12 grupās (+65% līdz vairāk nekā 4 reizēm). Tas ir svarīgs arguments par labu divvirzienu attiecībām.
• Statistika ir pareiza. Autori neatrada pierādījumus par spēcīgu horizontālu pleiotropiju — tas ir, efekts, iespējams, rodas, izmantojot mikrobu faktorus, nevis ārējus ceļus.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Līdz šim mēs galvenokārt esam novērojuši korelācijas starp miega traucējumiem un zarnu floru. Šeit ir liels solis ceļā uz cēloņsakarību: ģenētiskie rīki liecina, ka dažas mikrobu grupas ietekmē bezmiega risku, un bezmiegs maina šīs grupas, reaģējot uz to. Tas paver ceļu uz mikrobiomu orientētām pieejām profilaksei un terapijai – sākot no prebiotikām/probiotikām līdz uztura stratēģijām un, iespējams, mērķtiecīgākām intervencēm.

Kā tas varētu darboties (mehāniskas norādes)

Darbs nepierāda konkrētus mehānismus, bet atbilst mikrobioma-zarnu-smadzeņu ass loģikai: mikrobi un to metabolīti (piemēram, īsās ķēdes taukskābes, neirotransmiteriem līdzīgas molekulas) modulē imūnreakciju, iekaisumu, HPA stresa asi un neironu tīklus, kas iesaistīti miega regulēšanā. Jaunākie preklīniskie un klīniskie novērojumi ir saistījuši, piemēram, butirātu un baktērijas, kas to ražo, ar labāku miegu; šis darbs netieši apstiprina, ka izmaiņas mikrobioma "ražošanas līnijās" var mainīt miegu.

Ko tas tagad nozīmē "praksē"?

• Šis nav “labo” un “slikto” baktēriju saraksts pašārstēšanai: ietekme ir neliela un atkarīga no konteksta (uzturs, medikamenti, blakusslimības).
• Gudri soļi ir tie paši, kas veicina “veselīgu” mikrobiomu: dažādi augu valsts pārtikas produkti, šķiedrvielas, fermentēti pārtikas produkti (ja vien nav kontrindicētu produktu), mērenība alkohola lietošanā, fiziskās aktivitātes, stresa pārvaldība.
• Cilvēkiem ar hronisku bezmiegu mērķtiecīgu mikrobu iejaukšanos klīniskie pētījumi ir daudzsološi, taču tie vēl ir gaidāmi.

Ierobežojumi

• Mikrobioma sastāvs dažādās valstīs/etniskajās grupās ir ļoti atšķirīgs; lielākā daļa datu ir no Eiropas izcelsmes, un rezultātu vispārināmība ir ierobežota.
• Tiem pašiem indivīdiem kā bezmiega GWAS tika izmantoti ģenētiskie mikrobu aizstājēji (16S/metagenomisko konsorciju dati), nevis tiešie mērījumi.
• Analīzē nepārprotami netika iekļauts uzturs, dzīvesveids un medikamenti (tostarp miegazāles), kas ietekmē mikrobiomu. Tas nozīmē, ka šis ir provizorisks cēloņsakarību pierādījums, kam nepieciešama klīniskā pārbaude.

Kas tālāk?

Autori ierosina testēt mikrobioma stratēģijas kā papildinājumu standarta bezmiega terapijai un izmantot mikrobu parakstus kā atbildes reakcijas biomarķierus (terapijas personalizācija). Loģisks ceļš: prebiotiku/probiotiku pilotpētījumi randomizētos kontrolētos pētījumos ar objektīviem miega rādītājiem (aktigrāfija/polisomnogrāfija) un pilna genoma metagenomiku pirms/pēc.

Avots: raksts žurnālā General Psychiatry (Divvirzienu cēloņsakarību izpēte starp zarnu mikrobiotu un bezmiegu, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )