"Gavēnis nav vienāds visiem": kā 48 stundu gavēnis atšķirīgi pārstrukturē imūnsistēmu tieviem un aptaukojušamies cilvēkiem

Vai īss gavēnis var “pārslēgt” imūnsistēmu uz mazāk iekaisuma režīmu? Pētnieki no UBC Okanagan, UCSF un Stanfordas veica kontrolētu eksperimentu: 32 pieaugušie (16 ar aptaukošanos un 16 bez aptaukošanās, vienādi sadalīti starp vīriešiem un sievietēm) ievēroja 48 stundu gavēni, atkārtoti mērot vielmaiņu, ketonvielas un T šūnu funkciju. Rezultāts: cilvēkiem ar aptaukošanos ir vājāks ketozes ierosinātājs, sliktāka T šūnu pārvēršana taukos kā degvielā un mazāka nobīde pretiekaisuma un iekaisumu veicinošo signālu līdzsvarā, tas ir, imunometaboliskā “atiestatīšana” ir blāvāka.

Pētījuma pamatojums

Pēdējos gados badošanās un periodiska badošanās ir kļuvusi par populāru stratēģiju, lai “atiestatītu” vielmaiņu un mazinātu iekaisumu. Šai pieejai ir bioloģisks pamatojums: kad trūkst enerģijas, organisms pāriet no glikozes uz taukskābēm un ketoniem (galvenokārt β-hidroksibutirātu, BHB). Ketoni ir ne tikai degviela smadzenēm un muskuļiem, bet arī signālmolekulas: tie var nomākt iekaisuma kaskādes (piemēram, izmantojot NLRP3) un mainīt epigenetiskās pazīmes imūnās šūnās (lizīnu β-hidroksibutilēšana, Kbhb). Klīniskā līmenī tas ir saistīts ar zema līmeņa iekaisuma “nomierināšanu” un insulīna jutības uzlabošanu.

Tomēr reakcija uz badošanos katram cilvēkam ir atšķirīga. Aptaukošanos raksturo vielmaiņas neelastība: sarežģīta pāreja no ogļhidrātiem uz taukiem kaloriju deficīta apstākļos. Šāda “stingra” vielmaiņa ietekmē ne tikai aknas un muskuļus, bet arī imūnās šūnas. T-limfocītiem, lai mainītu savu funkciju (no iekaisumu veicinošas uz regulējošu) vai izturētu stresa apstākļus, ir jāpārslēdz enerģijas ceļi – jāpalielina taukskābju oksidēšanās, jāpielāgo mitohondriji. Ja šis slēdzis ir “stingrs”, pretiekaisuma reakcija uz badošanos var būt vājāka.

Pastāv arī imunoloģisks konteksts. Aptaukošanos bieži pavada pāreja uz proinflammatoriskiem fenotipiem (piemēram, Th17/Tc17 un citokīniem, piemēram, IL-17), kā arī hemokīnu (MCP-1) palielināšanās, kas piesaista monocītus audiem. Teorētiski ketozei un ar to saistītajiem signāliem vajadzētu "nomākt" šo fonu. Bet, ja BHB līmenis badošanās laikā mēreni paaugstinās un tā atvasinājumi (tostarp Kbhb) veidojas sliktāk, tad imunitātes "bremzēšanas" signāls būs klusāks - līdz ar to hipotēze, ka īslaicīga badošanās cilvēkiem ar aptaukošanos sniegs pieticīgāku imunometabolisko ieguvumu.

Visbeidzot, metodoloģiska problēma: lielākā daļa datu ir jauktas populācijas, īsi novērojumi un surogātmarķieri, kas apgrūtina izpratni par to, kas tieši mainās – sistēmiskā vielmaiņa, T šūnu mitohondriji, citokīnu profili – un kā tas atšķiras atkarībā no fenotipa (normāls svars pret aptaukošanos, dzimums, vecums). Lai atdalītu badošanās vispārējo ietekmi no fenotipam raksturīgajām atšķirībām un noteiktu, kam un kā šī pieeja faktiski dod labumu, ir nepieciešami kontrolēti mehānistiski protokoli ar fiksētu badošanās ilgumu, atkārtotiem ketonu mērījumiem, imūnšūnu respirometriju un citokīnu paneļiem.

Kas tieši tika pārbaudīts?

• Dizains: 48 stundas bez kalorijām; vizītes un asins paraugi sākumā, 24 un 48 stundās.
• Sistēmiskie marķieri: elpošanas koeficients (RER), brīvās taukskābes, β-hidroksibutirāts (BHB), BHB-aminoskābju konjugāti, glikoze, insulīns, leptīns.
• Šūnu līmenis:
  • T šūnu mitohondriju elpošana (ieskaitot "tauku" oksfosu īpatsvaru);
  • T šūnu apakštipi (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8 ekspresija, IFN-γ un IL-17 sekrēcija;
  • Plazmas citokīni (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Galvenie secinājumi

• Aptaukošanās gadījumā ketoze ir nomākta. BHB, tā aminoskābju konjugātu un lizīna β-hidroksibutilēšanas (Kbhb) līmeņa paaugstināšanās aptaukošanās grupā bija vājāka, neskatoties uz līdzīgu nobīdi uz tauku oksidāciju ķermeņa līmenī.
• Ne visi cilvēki pāriet uz taukiem kā T šūnām. Liesiem cilvēkiem T šūnas palielināja tauku oksidatīvās elpošanas īpatsvaru, bet ne aptaukošanās gadījumā.
• Iekaisuma profils ir stabilāks. Aptaukojušos cilvēku asinīs ir vairāk Th17 un lielāka IL-17 (īpaši citotoksiskā Tc17) sekrēcija, un anti- un pro-iekaisuma citokīnu nobīde badošanās laikā ir mazāka.
• Skaitļi, kas jāatceras:
  • MCP-1 līmenis samazinājās visiem subjektiem (≈-27% liesiem subjektiem un ≈-22% aptaukošanās subjektiem), bet aptaukošanās subjektiem saglabājās augstāks.
  • GDF-15 +38% pēc badošanās liesiem cilvēkiem, bez izmaiņām aptaukošanās gadījumā.
  • IL-8 ↑ par 7% liesā ķermenī un ↓ par 13% aptaukojušos organismā.

Ko tas nozīmē

Gavēnis parasti pārslēdz organismu uz taukiem un ketoniem, vienlaikus “nomierinot” imūnsistēmu. Taču aptaukošanās gadījumā šis duets darbojas mazāk labi: ketonu līmenis paaugstinās mazāk, un T šūnas neieslēdz “tauku” režīmu tādā pašā mērā, kas parasti ir saistīts ar samazinātu iekaisumu. Tātad īss gavēnis nav universāls iekaisuma slēdzis: reakcija ir atkarīga no pamatā esošā fenotipa.

Nedaudz mehānikas — kāpēc šeit ir ketoni?

• BHB ir ne tikai “degviela”, bet arī signālmolekula: tā var nomākt iekaisuma kaskādes (piemēram, NLRP3) un pārveidot epigenetiku, izmantojot tādas modifikācijas kā Kbhb.
• Ja BHB un tā atvasinājumu augšana ir vājāka, tad imūnsistēmas “atbruņošanas signāls” nāk klusāk – loģisks izskaidrojums noturīgākam iekaisuma profilam aptaukošanās gadījumā badošanās fonā.

Kur joprojām ir redzami ieraksta "plusi"

• Mazāk MCP-1 - visās grupās, tas ir, monocītu ķemotakse ir samazināta.
• Sistēmiskā pāreja uz taukskābju degvielām (saskaņā ar RER) notiek arī ikvienam.
• Dažiem citokīniem (piemēram, GDF-15) liesiem subjektiem ir izteikta reakcija, kas var liecināt par adaptāciju enerģijas stresam.

Praktiski secinājumi

• Gavēnis ir viens un tas pats līdzeklis visiem ķermeņa tipiem: aptaukošanās gadījumā imunometaboliskais ieguvums var būt pieticīgāks.
• Gudri kombinējiet: fiziskās aktivitātes, miegs, kaloriju deficīts un uztura kvalitāte ir faktori, kas uzlabo vielmaiņas elastību un, iespējams, pastiprina imūnreakciju uz badošanos.
• Svarīgs ir medicīniskais konteksts: 48 stundu gavēnis ir pētniecības protokols; jebkādi ilgtermiņa ierobežojumi jāapspriež tikai ar ārstu, īpaši, ja Jums ir diabēts, koronārā sirds slimība vai lietojat medikamentus. (Reģistrēts pētījums: NCT05886738.)

Kā pētījums tika veikts

• Dalībnieki: 32 cilvēki (katrā grupā 16 ar normālu ĶMI un aptaukošanos; 8/8).
• Protokols: standarta brokastis → mērījumi → 24 stundu gavēnis → mērījumi → 48 stundu gavēnis → mērījumi.
• Metodes: netiešā kalorimetrija; BHB-konjugāta masas spektrometrija; Kbhb imūnblots (PBMC); augstas izšķirtspējas T šūnu respirometrija; apakštipu plūsmas citometrija; citokīnu multiplekss panelis.

Ierobežojumi

• Izlases lielums un 48 stundu formāts ir mehānisks darbs, nevis klīniskie rezultāti.
• Aptaukošanās grupa vidēji bija vecāka; autori to ņēma vērā statistiski, taču ir iespējama atlikušā traucējošā ietekme.
• Ir nepieciešami pētījumi par to, kā mainīt protokolus (ilgumu, uzturu starp epizodēm, fiziskās aktivitātes), lai vienmērīgi mainītu reakciju cilvēkiem ar aptaukošanos.

Autoru komentārs

Pētnieki uzsver, ka 48 stundu gavēnis viņu darbā ir mehānisks stresa tests, nevis ārstēšanas protokols. Mērķis bija saprast, cik ātri un cik lielā mērā imūnās šūnas pārslēdzas uz "tauku-ketonu" režīmu un kāpēc šī reakcija ir vāja cilvēkiem ar aptaukošanos. Autoru secinājums ir vienkāršs: badošanās nav universāls iekaisuma slēdzis; sākotnējais fenotips (aptaukošanās/normāls) spēcīgi nosaka imunometaboliskās maiņas amplitūdu.

Konkrētāk, komanda norāda, ka aptaukošanās pacientiem ir vājāks β-hidroksibutirāta un tā atvasinājumu līmeņa paaugstināšanās, vājāks T šūnu taukskābju oksidācijas pieaugums un mazāk izteiktas citokīnu profilu izmaiņas. Tas atbilst vielmaiņas neelastības koncepcijai un liek domāt, kāpēc līdzīgi badošanās režīmi dažādiem cilvēkiem rada atšķirīgu klīnisko efektu.

Ko tas nozīmē praksē — pēc autoru domām:

• Personalizācija, nevis “viens izmērs der visiem”: badošanās protokoli, iespējams, būs jāpielāgo fenotipam (aptaukošanās, vecums, dzimums) un jāapvieno ar faktoriem, kas palielina vielmaiņas elastību (miegs, fiziskās aktivitātes, uztura kvalitāte).
• Biomarķieri ir svarīgāki par teoriju: ir lietderīgi objektīvi uzraudzīt ketonus, iekaisuma marķieru dinamiku un T šūnu funkcionālos rādītājus, nevis paļauties uz sajūtu, ka "badošanās ir sākusies".
• Bez medicīniskā romantisma: ilgstoša badošanās nav panaceja un neaizstāj terapiju; dažiem cilvēkiem paredzamā pretiekaisuma maiņa var būt neliela.

Norādījumi, ko autori sauc par nākamajiem soļiem, ir šādi:

• Pārbaudiet ierobežojumu ilgumu/biežumu un kādas kombinācijas (piemēram, vingrinājumi pirms vai badošanās laikā) pastiprina ketozi un “pārveido” imūno metabolismu īpaši aptaukošanās gadījumā.
• Novērtēt epigenetisko marķieru (β-hidroksibutilācijas) lomu kā enerģētiskā stresa “atmiņu” un to saistību ar ilgstošu iekaisuma mazināšanos.
• Paplašināt pētījuma dizainu, iekļaujot tajā lielākus un daudzveidīgākus izlases veidus, tostarp cilvēkus ar blakusslimībām, lai saprastu, kam un kādos apstākļos gavēnis sniedz praktiskus, jēgpilnus ieguvumus.

Secinājums

Gavēnis vairumā cilvēku izraisa vielmaiņas “tauku-ketonu režīmu” un var mazināt iekaisumu. Taču aptaukošanās gadījumā šī reakcija ir apslāpēta: mazāk ketonu un to signālvielu atvasinājumu, mazāk elastīga mitohondriju T šūnu reakcija un noturīgāks iekaisuma profils. Tas nozīmē, ka stratēģijai “gavēnis iekaisuma ārstēšanai” ir nepieciešama personalizācija, ņemot vērā pamatā esošo imunometabolismu un, iespējams, atbalstu no fiziskām aktivitātēm, miega un diētas.

Avots: Neudorf H. et al. Izmainīta imūnmetaboliskā reakcija uz badošanos cilvēkiem ar aptaukošanos. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872