Eksperimentāla terapija varētu novest pie viena izmēra pretvīrusu zāles izstrādes

Žurnālā “Science Translational Medicine” ir aprakstīta eksperimentāla plaša spektra pretvīrusu terapija: šūnās, izmantojot lipīdu nanodaļiņās esošo mRNS, tiek piegādāts 10 interferona inducējamu gēnu (ISG) komplekts. Šī īslaicīgā pretvīrusu olbaltumvielu “ieslēgšana” apturēja vīrusu replikāciju šūnu kultūrā un vājināja slimību kāmjiem un pelēm, kas inficētas ar gripu un SARS-CoV-2. Efekts ilgst aptuveni 3–4 dienas un ir paredzēts kā līdzeklis ātrai aizsardzībai pret nezināmu vīrusu uzliesmojumiem.

Fons

Kāpēc vispār ir nepieciešams “universāls” pretvīrusu līdzeklis?
Klasiskās zāles un vakcīnas parasti ir vērstas pret konkrētu vīrusu un/vai celmu. Tas atstāj “caurumu” jaunu patogēnu uzliesmojumu pirmajās nedēļās un kad parādās rezistence. Tāpēc pieaug interese par saimniekorganismam paredzētiem pretvīrusu līdzekļiem — zālēm, kas ieslēdz vai pielāgo saimniekorganisma paša aizsardzības ceļus un tādējādi nodrošina plašu darbības spektru. Šādas pieejas vīrusu mutācijām ir potenciāli grūtāk apiet, un tās var darboties, līdz būs pieejamas mērķtiecīgas zāles un vakcīnas.

Interferona aizsardzība un ISG ir šūnas dabiskais "vairogs".
I tipa interferoni izraisa simtiem interferona inducētu gēnu (ISG) ekspresiju, kuru kopīgais darbs nomāc vīrusu dažādos dzīves cikla posmos. Daudziem ISG mehānismi ir zināmi (MxA, OAS/RNāze L, IFIT utt.), dažiem tie joprojām tiek pētīti, taču "daudzfaktoru sienas" princips ir labi nostiprinājies. Ideja par šīs programmas kodola "īslaicīgu ieslēgšanu" sintētiski šķiet loģiska.

Cilvēka "dabas eksperiments": ISG15 deficīts.
Novērojumi, kas veikti ar cilvēkiem, kuriem ir iedzimts ISG15 deficīts, liecināja par jaunā darba centrālo hipotēzi: cilvēka šūnās ISG15 neesamība novērš USP18 regulatora inhibīciju un noved pie ilgstoša IFN-I signāla; šādām šūnām ir paaugstināta rezistence pret vairākiem vīrusiem (kultūrā un primārajās šūnās). Tas atšķiras no pelēm un izceļ interferona tīkla sugas specifiskumu.

Kāpēc vairāku ISG mRNS “kokteilis”?
Atsevišķi ISG iedarbojas uz dažādiem vīrusa cikla mezgliem; vairāku gēnu kombinācija teorētiski nodrošina aditīvu/sinerģisku barjeru un samazina vīrusa “izslīdēšanas” iespējamību. Precedenti atsevišķu ISG plašajam pretvīrusu potenciālam jau ir aprakstīti, taču “desmitiem” galveno ISG paralēla ekspresija ir mēģinājums tuvināt šūnu fizioloģiskajam “interferona gatavības” stāvoklim bez IFN sistēmiskas ievadīšanas un tā blakusparādībām.

Plaušu piegāde: kāpēc tā ir sarežģīta un aktuāla.
Elpceļu vīrusiem lokāla aizsardzība elpceļos ir optimāla. Lipīdu nanodaļiņas (LNP) ir pārbaudīta platforma mRNS piegādei, taču intranazālajam/inhalācijas ceļam ir īpašas prasības: stabilitāte aerosolizācijas laikā, caurlaidība caur gļotām un virsmaktīvo vielu, sastāva "pielāgošana" (piemēram, PEG-lipīds) un ievadīšanas veids. Tas pēdējos gados tiek aktīvi pētīts.

Kā šis jaunais darbs atšķiras no iepriekšējiem centieniem?Žurnāla “Science Translational Medicine”
autori apkopoja vairāku mRNS kokteili no 10 ISG vienā LNP formulā, ievadīja to lokāli grauzēju elpceļos un demonstrēja īslaicīgu (≈3–4 dienas) plaša spektra “pretvīrusu stāvokli” pret gripu un SARS-CoV-2 — gan profilaktiski, gan ar terapeitisku efektu modelī. Konceptuāli tas ir tilts uz uzliesmojuma sākumu, kamēr specifiskas terapijas vēl nav.

Pieejas ierobežojumi un nākotnes jautājumi.
Šis joprojām ir preklīnisks posms (šūnas, peles, kāmji); nepieciešama plaušu piegādes optimizācija, toksikoloģijas izpēte, aizsardzības "uzlādes" biežums bez pārmērīga iekaisuma un saderība ar adaptīvās imunitātes veidošanos. Saimnieka vadītā joma aktīvi attīstās, taču tai ir nepieciešams delikāts efektivitātes un drošības līdzsvars.

Ideja, ko iedvesmojis rets imūndefekts

Pamats ir novērojumi par cilvēkiem ar ISG15 deficītu: viņu I tipa interferona ceļš ir hroniski nedaudz aktivizēts, un viņu šūnas ir pārsteidzoši izturīgas pret daudziem vīrusiem. Dišāpa Bogunoviča komanda nolēma neizslēgt ISG15 (kam būtu desmitiem blakusparādību), bet gan selektīvi "ieslēgt" duci galveno ISG, kas nodrošina galveno pretvīrusu bruņu.

Kā darbojas prototips

• Viena lipīdu nanodaļiņa satur 10 mRNS, kas kodē atlasītus ISG.
• Pēc iekļūšanas šūnās tie vairākas stundas vai dienas sintezē desmit iedzimtās imunitātes "sargus", radot īslaicīgu pretvīrusu stāvokli.
• Galvenā ideja: zema deva un īsa ekspresija → mazāks iekaisums nekā cilvēkiem ar iedzimtu ISG15 defektu, bet pietiekami, lai vīruss būtu pasargājams.

Kas tika parādīts darbā

• In vitro: šūnu aizsardzība no dažādiem vīrusiem; autori “vēl nav atraduši vīrusu, kas varētu izlauzties cauri” šādai barjerai (uzmanību: tas attiecas uz šūnu kultūru).
• In vivo (grauzēji): profilaktiski ievadot pilienu veidā “plaušās caur degunu”, zāles samazināja slimības replikāciju un smagumu gripas un SARS-CoV-2 infekcijas laikā.
• Ilgums: aptuveni 3–4 aizsardzības dienas; autori to pozicionē kā “tiltu” riska grupām (medicīnas darbiniekiem, pansionātiem, pacientu ģimenēm) uzliesmojuma pirmajās dienās.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Lielākā daļa pretvīrusu zāļu un vakcīnu ir specifiskas vienam patogēnam. No saimnieka atkarīgā gēna pieeja piedāvā plaša spektra darbības iespēju — pat ja patogēns vēl nav identificēts. Tajā pašā laikā iedzimtās aizsardzības īslaicīga aktivizēšana netraucē atmiņas (adaptīvās imunitātes) veidošanos pret pašu vīrusu.

Ierobežojumi un atklāti jautājumi

• Pagaidām tas ir pirmsklīniskais posms: šūnas, peles, kāmji. Lai sasniegtu cilvēkus, vēl ir tāls ceļš ejams.
• Piegāde plaušām ir šķērslis: mums jāuzlabo nanodaļiņu efektivitāte, lai tās nokļūtu pareizajās šūnās.
• Efektivitātes logs un drošība: cik stabila ir iedarbība pret dažādiem vīrusu celmiem un saimēm? Cik bieži var "uzlādēt" aizsardzību bez pārmērīga iekaisuma?
• Interešu konflikti un intelektuālais īpašums: patenta pieteikums 10 ISG (Icahna Medicīnas skola Sinaja kalnā) kombinācijai un autora iesaistīšanās jaunuzņēmumā Lab11 Therapeutics.

Konteksts: Kāpēc tas vispār "darbojas" šādā veidā?

Cilvēkiem ar ISG15 deficītu šūnas demonstrē uzlabotu interferona atbildes programmu un nepalielina ievainojamību pret vīrusiem (atšķirībā no pelēm). Šie novērojumi veidoja hipotēzes pamatu: mēreni un īslaicīgi ieslēdzot interferona aizsardzības "kodolu" (10 ISG), ir iespējams iegūt universālu barjeru bez hroniska iekaisuma.

Kas tālāk?

Autori šo tehnoloģiju sauc par kandidātu nākamās pandēmijas "pirmajām dienām" — universālu vairogu, kamēr pasaule izstrādā mērķtiecīgas vakcīnas un zāles. Tūlītējie soļi ir optimizēt piegādi, novērtēt toksikoloģiju un aizsardzības ilgumu un pēc tam apspriest agrīnus pētījumus ar cilvēkiem. Plaša mēroga ieviešanai būs nepieciešamas neatkarīgas replikācijas un regulatīvais dialogs.

Avots: Raksts žurnālā Science Translational Medicine (2025. gada 13. augusts) un Kolumbijas Universitātes Medicīnas centra preses relīze. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57