Dvīņu pētījumi atklāj agrīnus panākumus mRNS HIV vakcīnas izstrādē

Centienus izveidot HIV vakcīnu ir kavējušas grūtības neitralizējošo antivielu mērķtiecīgā nogādāšanā pareizajās vietās dažādos HIV variantos. Neitralizējošās antivielas ir imūnsistēmas ražotas olbaltumvielas, kas saistās ar vīrusiem, baktērijām vai citiem patogēniem un bloķē to aktivitāti.

Lielākā daļa pašreizējo pieeju balstās uz HIV-1 apvalka glikoproteīna (Env) šķīstošiem olbaltumvielu trimeriem — struktūrām, kas atrodamas uz vīrusa virsmas un ir būtiskas piestiprināšanai un iekļūšanai saimniekšūnās. Šie centieni ir vērsti uz stabilu, dabiska izskata Env trimeru izveidi, kas precīzi atdarina vīrusa funkcionālo spraudeni, darbojoties kā apmācības mērķis neitralizējošām antivielām, kuras potenciāli varētu mērķēt uz konservētiem reģioniem, kas ir kopīgi plašam HIV variantu klāstam.

Vairāki molekulāri sarežģīti šķēršļi ir kavējuši šo vakcīnu paredzēto darbību. Lai gan dabiskie trimēri inducē antivielu veidošanos, tie nav neitralizatori un parasti iedarbojas uz Env trimera bāzes daļām, kas nebloķē piesaistes un iekļūšanas funkcijas.

Divos jaunos pētījumos, kas publicēti žurnālā “Science Translational Medicine”, ir sniegti rezultāti no mRNS vakcīnu izmēģinājumiem pret HIV.

Scripps institūta zinātnieku komanda ir izstrādājusi mRNS kodētu HIV vakcīnu, kas novirza imūnreakciju prom no ne-mērķa vietām un koncentrējas uz piestiprināšanās un iekļūšanas vietām.

Pētījumā "Vakcinācija ar mRNS kodētu membrānai piesaistītu HIV apvalka trimeru inducē neitralizējošas antivielas dzīvnieku modeļos" pētnieki ģenerēja un salīdzināja stabilizētā HIV Env trimera (BG505 MD39.3) mRNS piegādātās versijas šķīstošās un membrānai piesaistītās formās, lai novērtētu to spēju virzīt imūnreakciju uz interesējošām mērķa vietām.

Šķīstošajā versijā šūnām tiek dots norādījums sintezēt HIV Env trimerus, kas pēc translācijas tiek atbrīvoti ārpusšūnu telpā. Šie proteīni nav piesaistīti šūnas membrānai un brīvi peld.

Membrānai piesaistītajā versijā šūnas sintezē HIV Env trimerus, kas ir piesaistīti šūnas virsmai caur transmembrānas domēnu.

Rezultāti parādīja, ka membrānai piesaistītais HIV apvalka trimers izraisīja neitralizējošas antivielas trušiem un primātiem (rēzus makakiem), kas bija pārākas par tā paša antigēna šķīstošo versiju.

T šūnu atbildes reakcijas testi atklāja spēcīgu CD4+ T šūnu atbildes reakciju abās mRNS vakcīnas grupās. CD8+ T šūnu atbildes reakcija tika konstatēta lielākajai daļai dzīvnieku, kuri saņēma membrānai piesaistīto mRNS vakcīnu, un šķīstošās versijas grupā tā praktiski nebija sastopama, un ārpus mērķa esošo atmiņas B šūnu saistīšanās bija retāka. Kaulu smadzeņu paraugos, kas ņemti gandrīz gadu pēc imunizācijas, bija redzamas noturīgas Env specifiskās plazmas šūnas.

Freda Hačinsona vēža centra veiktā klīniskā pētījumā pirmo reizi cilvēkiem ir pierādīts, ka mRNS HIV vakcīnas var izraisīt neitralizējošas antivielas. Rezultāti parādīja, ka mRNS kodēti membrānai piesaistīti HIV apvalka trimeri vairumam dalībnieku izraisīja neitralizējošu antivielu reakciju.

I fāzes klīniskajā pētījumā "Vakcinācija ar mRNS kodētiem membrānai piesaistītiem HIV apvalka trimeriem inducē otrā līmeņa neitralizējošas antivielas" pētnieki izstrādāja trīs vakcīnas konstrukcijas, kas kodē stabilizētus HIV Env trimērus vai nu šķīstošā, vai membrānai piesaistītā formā. Trešajā versijā bija iekļauta mutācija, kas traucē CD4 saistīšanos, lai samazinātu nevēlamas konformācijas izmaiņas trimerā.

Pētījumā piedalījās 108 HIV negatīvi pieaugušie vecumā no 18 līdz 55 gadiem 10 vietās Amerikas Savienotajās Valstīs. Viņi saņēma trīs devas no vienas no sešām vakcīnas shēmām. Trīs imunizācijas ar membrānai piesaistītiem trimeriem izraisīja neitralizējošas antivielas 80% dalībnieku. Reakcija parādījās pēc otrās devas un pastiprinājās pēc trešās.

Galvenes antivielas serumā saglabājās nosakāmas sešus mēnešus pēc pēdējās vakcinācijas. Šajā grupā antivielu saistīšanās ar ne-mērķa epitopiem bija lielāka, un atmiņas B šūnu saistīšanās biežums ar Env trimera neitralizējošajām daļām, kas atbild par piesaistes un iekļūšanas funkcijām, bija lielāks.

Tika konstatēts drošības brīdinājums: 6,5 % dalībnieku attīstījās viegla vai vidēji smaga hroniska nātrene. Visas vakcīnas versijas bija saistītas ar šo gadījumu. Lielākā daļa simptomu izzuda vai uzlabojās, lietojot antihistamīnus, bet diviem dalībniekiem bija simptomi, kas saglabājās ilgāk par 32 mēnešiem. Vienā smagā nātrenes gadījumā bija nepieciešama īslaicīga hospitalizācija.

Autori secina, ka mRNS vakcīnas, kas kodē ar membrānu saistītus HIV trimerus, ir efektīvas otrās pakāpes neitralizējošo antivielu (HIV rezistentu), noturīgu B šūnu atmiņas reakciju un CD4+ T šūnu aktivitātes izraisīšanā.

Lai gan ģenerētās antivielas lielākoties joprojām ir celmam specifiskas, šo divu publikāciju rezultāti ir svarīgi soļi HIV vakcīnas izstrādē, izmantojot mRNS tehnoloģiju. Lai panāktu plašu aizsardzību pret HIV, būs nepieciešami turpmāki pētījumi par neitralizējošās aktivitātes palielināšanu.