Dopamīna pārkaršanas mazināšana: eksperimentējiet ar jaunu šizofrēnijas medikamentu

Neiropsihofarmakoloģijā tika pierādīts, ka eksperimentālā zāle evenamīds, selektīvs sprieguma atkarīgu nātrija kanālu bloķētājs, nomierina hipokampu, normalizē dopamīna neironu hiperaktivitāti un daļēji koriģē uzvedības traucējumus šizofrēnijas neiroattīstības modelī žurkām (MAM modelis). Viena 3 mg/kg injekcija bija pietiekama, lai samazinātu piramīdveida neironu "pārkaršanu" ventrālajā hipokampā (vHipp), atjaunotu normālu spontāni aktīvo dopamīna šūnu skaitu ventrālajā tegmentālajā zonā (VTA) un uzlabotu jaunu objektu atpazīšanu; tēviņiem izzuda arī sociālās ošņāšanas deficīts. Lokāla evenamīda injekcija tieši vHipp izraisīja tādu pašu "antidopamīna" efektu, kas norāda uz mehānismu, kas darbojas caur hipokampu. Autori rūpīgi norāda, ka šāda terapija var ietekmēt pozitīvos, negatīvos un kognitīvos simptomus, jo tā ietekmē ķēdes "augšupējo mezglu", nevis tikai D2 receptorus.

Pētījuma pamatojums

• Kāda ir problēma? Šizofrēnija ir ne tikai murgi un halucinācijas ("pozitīvi" simptomi, bet arī negatīvi (apātija, slikta runa) un kognitīvie (atmiņa, uzmanība). Klasiskās zāles bloķē D2 receptorus un parasti vislabāk nomāc pozitīvos simptomus. Tām ir maza ietekme uz "negatīvo" un kognitīvajām funkcijām, un tās neiedarbojas visiem pacientiem.
• Mūsdienīgs skatījums uz augšupvērsto ķēdi. Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka šizofrēnijas gadījumā ventrālais hipokamps (vHipp) darbojas ar “lielu ātrumu”. Šī hiperaktivācija caur bazālajiem ganglijiem “ietekmē” dopamīna neironus VTA — un pēc tam izraisa simptomus. Nomierinot hipokampu, var normalizēt dopamīna līmeni un uzvedību.
• Kāpēc nātrija kanāli? Piramīdveida neironu paaugstinātu uzbudināmību cita starpā atbalsta strāvas caur spriegumam atkarīgiem nātrija kanāliem (VGSC). Zāles, kas tos selektīvi "nomierina", samazina pārmērīgu glutamāta izdalīšanos un patoloģisku izdalīšanos, neietekmējot D2 receptorus.
• Kas ir evenamīds? Kandidātzāles, kas selektīvi modulē VGSC un samazina "troksni" ierosinošajos ķēdes punktos. Ideja ir samazināt skaļumu hipokampā, lai dopamīna sistēma "lejupējā virzienā" tiktu normalizēta. Klīniski tas tiek pētīts kā papildinājums antipsihotiskajiem līdzekļiem; šeit ir preklīnisks pētījums ar dzīvniekiem.
• Kāpēc tika izvēlēts MAM modelis. Šis ir šizofrēnijas neiroattīstības modelis žurkām, kur pieaugušiem pēcnācējiem pastāvīgi ir:
  1. hiperaktīvs vHipp,
  2. hiperdopamīnerģiska iedarbība (vairāk spontāni aktīvu DA neironu VTA),
  3. atmiņas un sociālās uzvedības deficīts.
     Tas nozīmē, ka modelis labi atveido galvenās saiknes “hipokamps → dopamīns → uzvedība”.
• Darba galvenais jautājums. Ja mēs specifiski samazināsim hipokampa hipereksitabilitāti ar dasenamīdu, vai būs iespējams:
  1. normalizēt dopamīna aktivitāti VTA,
  2. uzlabot atmiņu/sociālo uzvedību,
  3. parādīt, ka lietošanas vieta ir tieši vHipp (lokālas injekcijas veidā)?
• Kāpēc tas ir nepieciešams praksē. Ja šī pieeja darbojas cilvēkiem, tā varētu papildināt standarta shēmas un labāk aptvert negatīvos un kognitīvos simptomus, kur D2 blokāde tradicionāli ir "vājā vieta".

Ko viņi izdarīja?

• Tika izmantots validēts šizofrēnijas MAM modelis: grūsnām žurkām 17. dienā tika injicēts metilazoksimetanols (MAM); pieaugušiem pēcnācējiem tika konstatētas galvenās patofizioloģiskās pazīmes: ventrālā hipokampa hiperaktivitāte → VTA hiperdopamīnerģiskā iedarbība, kognitīvie un sociālie traucējumi.
• Pieaugušiem vīriešiem un sievietēm tika reģistrēta elektrofizioloģija VTA un vHipp, tika pārbaudīta jaunu objektu atpazīšana un sociālā pieeja, un dazenamīda sistēmiska ievadīšana (3 mg/kg, ip) tika salīdzināta ar lokālām injekcijām vHipp (1 μM).

Galvenie rezultāti

• Dopamīna līmenis normalizējās. MAM žurkām parasti ir “papildus” spontāni aktīvi DA neironi VTA; dazenamīds samazināja šo skaitu līdz kontroles vērtībām abiem dzimumiem. Lokālai injekcijai vHipp bija tāda pati ietekme, kas norāda, ka “pieteikuma punkts” patiešām atrodas hipokampā.
• Hipokamps ir atdzisis. MAM dzīvniekiem vHipp "aktivizējas" biežāk; zāles samazināja piramīdveida neironu aktivācijas ātrumu.
• Atmiņa un sabiedriskums. Sistēmiska daezinamīda lietošana atjaunoja atpazīšanas atmiņu vīriešiem un sievietēm; vīriešiem bija izteikti sociālie traucējumi, kas pēc ārstēšanas izzuda.

Kāpēc tas ir svarīgi?

• Šizofrēnija ir vairāk nekā tikai "pozitīvi" simptomi. Klasiskie antipsihotiskie līdzekļi pārsvarā nomāc murgus/halucinācijas, bloķējot D2 vitamīnu; negatīvie un kognitīvie simptomi bieži vien saglabājas. Jau gadiem ilgi popularitāti gūst ideja par hipokampa nomierināšanu, kas "sakustina" dopamīna sistēmu. Dagenamīds kā nātrija kanālu modulators un glutamāta izdalīšanās reducētājs labi atbilst šai loģikai.
• Trieciena precizitāte. Fakts, ka lokāla injekcija vHipp normalizē dopamīnu VTA, ir spēcīgs arguments: zāles darbojas ķēdes līmenī, nevis "vispārīgi smadzenēs". Tas ir svarīgs pagrieziena punkts tādu zāļu izstrādē, kas vērstas uz hipokampa hipereksitabilitāti kā psihozes "augšējo slēdzi".

Kas ir šī zāle un kur tā atrodas klīnikā?

• Dagenamīds ir selektīvs VGSC (nātrija kanālu) blokators, kas samazina paaugstinātu uzbudināmību un patoloģisku glutamāta izdalīšanos; tas neietekmē D2 un citus galvenos CNS mērķus. Agrīnajos pētījumos kā papildinājums antipsihotiskajiem līdzekļiem tas uzrādīja efektivitātes pazīmes un bija labi panesams pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju/rezistenci; pašlaik notiek III fāzes pētījums (ENIGMA-TRS). Svarīgi: pašreizējais raksts ir preklīnisks pētījums ar grauzējiem, nevis klīniskā ieguvuma pierādījums.

Karote reālisma

• Šis ir modelis, nevis slimība cilvēkiem: ietekme uz atmiņu/sociālo uzvedību žurkām negarantē klīnisko iznākumu. Randomizēti kontrolēti pētījumi (RCT) ir nepieciešami, ja primārie mērķa kritēriji ir negatīvi un kognitīvi simptomi, kā arī ilgtermiņa drošība.
• Modelī dzimumu atšķirības tika daļēji saglabātas (sociālais defekts bija vīriešiem) - klīnikā ir iespējamas arī atšķirības pēc dzimuma, stadijas un kursa veida.

Kas tālāk?

Pētnieki ierosina testēt daehenamīdu projektos, kas vērsti uz kognitīvajiem/negatīvajiem simptomiem, un apstiprināt hipokampa → dopamīna hipotēzi cilvēkiem, izmantojot neiroattēlveidošanu un neirofizioloģiju (fMRI/MEG, EEG paaugstinātas uzbudināmības biomarķieri). Paralēli atlases biomarķieri: kurš visvairāk "dzīvo" uz vHipp→VTA ass un var gūt labumu no šāda mehānisma.

Secinājums

Grauzēju šizofrēnijas modelī dagenamīds nomāc hipokampa "pārkaršanu", kas uztur dopamīna sistēmu "trokšņainu", un uzlabo uzvedību. Tas pastiprina domu, ka, lai terapijas iedarbība pārsniegtu pozitīvos simptomus, ir vērts iedarboties arī augstāk nervu ķēdē, ne tikai uz D2 receptoriem. Tagad ir pienācis laiks klīniskajiem pētījumiem.