APOE4 gēna saistība ar Alcheimera slimības agrīnu sākumu

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālā Nature Medicine, pētnieki, izmantojot patoloģisko, klīnisko un biomarķieru analīzi, pētīja APOE4 (apolipoproteīna E4) homozigotisma ietekmi uz Alcheimera slimību (AS). Viņi atklāja, ka APOE4 homozigotiem, sākot no 55 gadu vecuma, ir novērojama AS patoloģija un paaugstināts AS biomarķieru līmenis, kas ir atšķirīgs AS variants un jauns terapijas mērķis.

Alcheimera slimība (AS) ir saistīta gan ar retiem, gan bieži sastopamiem ģenētiskiem variantiem, kas veicina tās patogenezi. Mutācijas tādos gēnos kā APP, PSEN1 un PSEN2 izraisa agrīna sākuma autosomāli dominanto AS (ADAS), savukārt vairāki citi gēni palielina sporādiskas AS risku. APOE ir nozīmīgs ģenētiskais riska faktors, un APOE4 homozigotām ir ievērojami lielāks AD demences risks dzīves laikā salīdzinājumā ar heterozigotēm vai personām bez slimības nesējām. Tomēr simptomu rašanās paredzamība APOE4 homozigotām nav rūpīgi pētīta. Paredzamā patoloģisko, biomarķieru un klīnisko izmaiņu secība ģenētiski determinētā AS sniedz informāciju par AS patofizioloģiju. Lai gan iepriekšējos pētījumos ir novērtēta APOE ietekme uz biomarķieru izmaiņām, tikai daži ir analizējuši gēnu devas ietekmi uz AS biomarķieru kategorijām APOE4 homozigotām. Izpratne par šo ģenētisko ietekmju var palīdzēt izstrādāt individualizētas astmas profilakses stratēģijas un ārstēšanas pieejas.

Tāpēc šī pētījuma mērķis bija novērtēt patoloģiskās, klīniskās un biomarķieru izmaiņas indivīdiem ar APOE4 homozigozitāti, lai noteiktu, vai tos varētu klasificēt kā atsevišķu ģenētiski noteiktu demences veidu, kas potenciāli varētu būt viena no visbiežāk sastopamajām monogēnajām slimībām.

Šajā pētījumā tika izmantoti divi atsevišķi cilvēku datu avoti:

1. neiropatoloģisks pētījums, kurā tika izmantoti dati no smadzeņu donoriem no Nacionālā Alcheimera slimības koordinācijas centra (NACC) (n = 3297), un
2. piecu klīnisko kohortu in vivo analīze ar dažādiem biomarķieriem (n = 10 039).

Pētījumā tika iekļauti NACC dalībnieki ar neiropatoloģisko novērtējumu, APOE haplotipa datiem, klīnisko novērtējumu un informāciju par vecumu slimības sākumā. Turklāt piecās klīniskajās kohortās tika iekļauti dati no Alcheimera slimības neiroattēlveidošanas iniciatīvas, A4 pētījuma, ALFA pētījuma, Viskonsinas Alcheimera slimības profilakses reģistra un OASIS3 projekta. Šīs kohortas aptvēra dažādus biomarķierus, īpašu uzmanību pievēršot preklīniskajai AD. Dalībniekiem tika izmantoti visi pieejamie klīniskās diagnozes un APOE haplotipa dati.

Bioķīmiskajai analīzei trīs vietās tika apkopoti biošķidruma mērījumi 1665 dalībniekiem. Elecsys tehnoloģija tika izmantota cerebrospinālā šķidruma (CSF) Aβ1–42 un pTau181 analīzei, bet SIMOA (saīsinājums no vienas molekulas masīva) — plazmas pTau un NfL analīzei. Trijās vietās Aβ1–40 mērījumi nebija pieejami, un Aβ1–42 vai Aβ1–40 attiecības netika iekļautas.

Smadzeņu attēlveidošanai hipokampa tilpums tika novērtēts, izmantojot T1 svērto MRI (magnētiskās rezonanses attēlveidošanu) 5108 dalībniekiem. Turklāt 7490 dalībniekiem tika veikta amiloīda PET (pozitronu emisijas tomogrāfijas) attēlveidošana, izmantojot dažādus marķierus, un 1267 dalībniekiem tika veikta tau PET attēlveidošana ar flortaucipiru.

Turklāt pētījumā tika izmantotas dažādas statistiskās metodes, tostarp hi kvadrāta testi, Kruskala-Volisa testi, pāru salīdzinājumi, Kaplana-Meijera izdzīvošanas analīze, Koksa regresijas modelis un Velča t-tests.

Pēcnāves datos APOE4 homozigotiem visās vecuma grupās konsekventi bija augsti vai vidēji augsti AD neiropatoloģijas izmaiņu rādītāji. In vivo biomarķieru analīze parādīja, ka APOE4 homozigotiem bija ievērojami augstāks patoloģisko biomarķieru līmenis salīdzinājumā ar APOE3 homozigotiem, sākot no 55 gadu vecuma, un patoloģisko biomarķieru līmenis gandrīz pilnībā izzuda līdz 65 gadu vecumam.

APOE4 homozigotiem salīdzinājumā ar APOE3 homozigotiem agrāk parādās Alcheimera slimības (AS) simptomi, viegli kognitīvi traucējumi, demence un nāve. Simptomu rašanās laika paredzamība APOE4 homozigotiem ir salīdzināma ar indivīdiem ar PSEN1 mutācijām un Dauna sindromu.

APOE4 homozigotēm AD biomarķieri uzrādīja agrīnas anomālijas, ar izmaiņām cerebrospinālā šķidruma (CSF) Aβ1–42 olbaltumvielu līmenī un Centiloīdu skalas rādītājos pirms 50 gadu vecuma. CSF un plazmas fosforilētā tau (pTau) līmeņa paaugstināšanās tika novērota 50. gadu sākumā, aptuveni 10–15 gadus pirms simptomu parādīšanās. Neirofilamentu vieglās ķēdes olbaltumvielu līmenis strauji palielinājās, norādot uz neirodeģenerāciju, savukārt hipokampa atrofija sākās agrāk, kas liecina par atšķirīgu APOE4 saistīto biomarķieru trajektoriju. Integrētā modelēšana izcēla līdzības biomarķieru izmaiņās starp APOE4 homozigotēm, ADAD un Dauna sindromu, ar ievērojamām atšķirībām hipokampa atrofijā. Biomarķieru izmaiņas AD demences stadijā neuzrādīja būtiskas atšķirības starp APOE haplotipiem, kas liecina par patoloģijas konsekvenci neatkarīgi no genotipa un vecuma. Turklāt APOE3 un APOE4 heterozigotēm tika konstatēta skaidra gēnu devas ietekme attiecībā uz neiropatoloģiju, kognitīvām izmaiņām, vecumu nāves brīdī un biomarķieru profiliem.

Neskatoties uz APOE4 homozigotu plaša mēroga analīzi, pētījumu ierobežo ērtības labad veidotas izlases veida novirzes, kā arī datu kopu mainīgums, trūkstošie Aβ1–40 dati, šķērsgriezuma dizains un pārsvarā balto dalībnieku demogrāfiskā sastāvs. Turpmākajos pētījumos prioritāte tiks piešķirta dažādu populāciju iekļaušanai, lai pilnībā izprastu APOE4 ietekmi uz AD risku.

Noslēgumā pētījums sniedz pārliecinošus pierādījumus tam, ka APOE4 homozigoti ir atšķirīga Alcheimera slimības ģenētiska izpausme. Šim atklājumam ir būtiska ietekme uz sabiedrības veselību, ģenētiskās konsultēšanas praksi nesējiem un turpmāko pētījumu iniciatīvu virzienu.