Aizkuņģa dziedzeris ↔ hipokamps: atrasts dienas-nakts garastāvokļa "svārsts"

Pētnieki ir aprakstījuši jaunu atgriezeniskās saites cilpu starp aizkuņģa dziedzeri un hipokampu, kas regulē diennakts ritma variācijas uzvedībā, kas saistītas ar depresiju un māniju. Cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem iPSC aizkuņģa dziedzera saliņās tika novērots insulīna sekrēcijas defekts, kas saistīts ar palielinātu RORβ gēna ekspresiju. Un mākslīga RORβ pastiprināšana peļu β šūnās izraisīja “depresīvas” reakcijas dienas laikā un “mānijai līdzīgas” reakcijas naktī, mainot insulīnu un hipokampa neironu aktivitāti. Autori piedāvā “aizkuņģa dziedzera↔hipokampa” modeli, kurā vielmaiņa un diennakts ritms darbojas kopā, lai ietekmētu uzvedību. Pētījums ir publicēts žurnālā Nature Neuroscience.

Fons

Bipolāru traucējumu (BS) gadījumā ļoti bieži rodas vielmaiņas traucējumi – rezistence pret insulīnu, diabēts, apetītes un ķermeņa masas svārstības. Vienlaikus BS raksturo ikdienas miega, enerģijas un garastāvokļa svārstības. Saikne ir manāma, taču jau sen trūkst mehānisma, kas tieši savieno vielmaiņu un smadzenes "pulkstenī".

• Insulīns ietekmē smadzenes. Insulīna receptori atrodas hipokampā; hormons var mainīt neironu uzbudināmību un sinaptisko plastiskumu. Tomēr joprojām nebija skaidrs, vai insulīna sekrēcijas ritms no pašas aizkuņģa dziedzera var "pumpēt" garastāvokli diennakts ciklā.
• Hipokamps nav tikai atmiņas daļa. Papildus atmiņai tas ir iesaistīts arī emociju un stresa regulēšanā. Tā tīkla aktivitātes nelīdzsvarotība ir saistīta ar depresīviem un mānijas stāvokļiem, taču perifērā "metabolisma dzinēja" avots, kas izraisa šīs pārmaiņas, nebija acīmredzams.
• Pulkstenis un transkripcijas faktors RORβ. Circadianālie gēni koordinē ritmus audos. RORβ ir "pulksteņa" transkripcijas faktors; tā loma aizkuņģa dziedzera β šūnās un iespējamā ietekme uz uzvedību caur insulīnu lielākoties nav zināma.
• Galvenā sprauga. Nav parādīta:
  1. ka β-šūnu defekts (ne tikai smadzenēs) var izraisīt emocionālās uzvedības izmaiņas no dienas uz nakti;
  2. ka starp aizkuņģa dziedzeri un hipokampu pastāv atgriezeniskā saite (aizkuņģa dziedzeris → insulīns → hipokamps → atbilde → sekojoša insulīna sekrēcija).

Darba ideja

• Lai pārbaudītu, vai daļai pacientu ar bipolāriem traucējumiem ir šūnu pierādījumi par defektīvu insulīna sekrēciju (iPSC saliņās).
• Lai modelētu pelēm selektīvu RORβ pastiprināšanos β šūnās, lai noskaidrotu, vai tas izraisītu paredzamas insulīna diennakts izmaiņas, mainītu hipokampa uzbudināmību un izraisītu depresīvus/māniski līdzīgus uzvedības fenotipus.
• Pārbaudīt divvirzienu “aizkuņģa dziedzera ↔ hipokampa” ķēdes ideju, kas varētu izskaidrot diennakts garastāvokļa svārstības bipolāru traucējumu gadījumā.

Citiem vārdiem sakot, autori novērš plaisu starp klīniskajiem novērojumiem (metabolisma komorbiditātes un diennakts ritma traucējumi bipolāru traucējumu gadījumā) un specifisku mehānismu, ar kura palīdzību aizkuņģa dziedzera insulīna ritmi spēj pārstrukturēt hipokampa aktivitāti un līdz ar to arī uzvedību.

Ko tieši viņi izdarīja?

• Šūnu modeļos (iPSC saliņās) no pacientiem ar bipolāriem traucējumiem tika konstatēts insulīna deficīts un tā saistība ar paaugstinātu RORβ līmeni.
• Pelēm lokāls RORβ pieaugums β šūnās dienas laikā samazināja insulīna izdalīšanos → hipokampa hiperaktivitāte un depresīva uzvedība; šai maiņai bija aizkavēta ietekme naktī – insulīna līmenis palielinājās, hipokampa neironi "nomierinājās", parādījās mānijas līdzīgas reakcijas.
• Rezultāts ir divvirzienu cilpa: aizkuņģa dziedzeris regulē hipokampu ar insulīna palīdzību, un hipokampa stāvoklis maina sekojošo insulīna sekrēciju, nosakot dienas un nakts uzvedības inversiju.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Saikne starp psihiatriju un vielmaiņu ir atzīmēta jau sen: insulīna rezistence un diabēts ir biežāk sastopami bipolāru traucējumu gadījumā, un diennakts ritma traucējumi ir viena no slimības "sejām". Jaunais pētījums liecina par mehānisku saikni – hormonu insulīnu un pulksteni, kas sinhronizē perifēriju un smadzenes. Tas palīdz izskaidrot, kāpēc dažiem pacientiem ir garastāvokļa "viļņi" atkarībā no diennakts laika.

Kā tas iederas zināmajā bioloģijā?

• Insulīns un atmiņa. Insulīna receptori atrodas hipokampā; insulīna signalizācija ir iesaistīta plastiskumā un atmiņas kodēšanā. Metabolisma traucējumi ietekmē hipokampa nervu ķēdes un kognitīvo funkciju.
• Diennakts faktori un garastāvoklis. Vairāki "pulksteņa" transkripcijas faktori jau ir saistīti ar diennakts svārstībām afektā; fakts, ka ķēdē ir iesaistīts arī perifērais hormons, papildina kopējo ainu.
• Paralēli atklājumi: saistītie modeļi ir manipulējuši ar insulīna sekrēciju (piemēram, izmantojot Syt7) un atklājuši līdzīgas emocionālās uzvedības dienas un nakts svārstības, kas netieši atbalsta garastāvokļa "metabolisma sviru".

Ko tas nenozīmē

• Šis ir preklīnisks pētījums: šūnu modeļi un peles. Ir pāragri runāt par "bipolāru traucējumu ārstēšanu ar insulīnu" vai "RORβ inhibitoriem/agonistiem" cilvēkiem. Nepieciešams apstiprinājums pacientiem: vai bipolāru traucējumu apakšgrupām ir stabili insulīna ritma traucējumi, kas korelē ar hipokampa aktivitāti un ikdienas garastāvokļa svārstībām?

Iespējamās praktiskās sekas (ja hipotēze iztur pārbaudi)

• Terapijas laiks. Izrakstot medikamentus un uzvedības intervences, ņemiet vērā diennakts laiku; ārstēšanas ietvaros pielāgojiet miegu, gaismu un uzturu.
• Metabolisma skrīnings bipolāru traucējumu gadījumā: insulīna rezistence un traucēti ēšanas/miega ritmi ir potenciāli mērķi afekta stabilizācijai.

Secinājums

Rakstā “Nature Neuroscience” ir piedāvāta drosmīga ideja: insulīns no aizkuņģa dziedzera un neironiem hipokampā veido atgriezeniskās saites cilpu, kas ik stundu maina garastāvokli. Ja šī cilpa tiks apstiprināta cilvēkiem, tā varētu izskaidrot dažas no vielmaiņas blakusslimībām bipolāro traucējumu gadījumā un ieteikt jaunas pielietojuma jomas, sākot no terapijas laika līdz mērķiem vielmaiņas↔smadzeņu asī.