Mycosis fungoides

Mikozes fungoides ir zemas pakāpes T-šūnu limfoma.

Šīs slimības raksturīga iezīme ir primārais ādas bojājums, kas ilgstoši turpinās, neietekmējot limfmezglus un iekšējos orgānus. Pēdējie galvenokārt tiek skarti slimības pēdējā stadijā.

[ 1 ], [ 2 ]

Mikozes fungoīdu patomorfoloģija

Mikozes fungoides (eritematozas) agrīnā stadijā histoloģiskā aina daudzos gadījumos atgādina subakūta vai hroniska dermatīta un ekzēmas ainu. Tiek novērota akantoze, hiperkeratoze ar lobīšanos, neliela fokālā parakeratoze, fokālā spongioze dzeloņainajā slānī, dažreiz ar subkorneālu pūslīšu veidošanos, limfocītu eksocitoze, neliela fokālā hidropniskā distrofija bazālā slāņa šūnās. Dermā ir nelieli, galvenokārt perivaskulāri limfocītu infiltrāti ar histiocītu piejaukumu, nelielu skaitu plazmas šūnu un eozinofilu. Rūpīgāk pārbaudot, infiltrātā var atrast limfocītus ar cerebriformiem kodoliem (Sezary vai Lutzner šūnām), lai gan nelielā daudzumā.

Plāksnīšu stadijā epidermai parasti ir izteikta akantoze un šai slimībai raksturīgi Potjē mikroabscesi, kas atrodas tās dažādos slāņos. Gan epidermā, gan matu folikulu epitēlijā novērojama mononukleāro šūnu eksocitoze, pēdējā uzkrājoties muminozai vielai. Proliferācija galvenokārt atrodas svītrās, dažreiz difūzi. Izteiktu epidermotropismu pavada bazālā slāņa šūnu hidropiska distrofija un bazālās membrānas zonas caurspīdīguma zudums. Subepidermālā derma ir tūskaina, ar postkapilāru venulu proliferācijas pazīmēm. Bieži vien proliferācija sniedzas līdz dziļākām dermas daļām. Tā ir polimorfa pēc būtības, sastāv galvenokārt no maziem un vidējiem limfocītiem, daļēji ar cerebriformiem kodoliem, imunoblastiem un histiocītiem, starp kuriem ir limfoplazmocitoīdas un plazmas šūnas ar eozinofilu granulocītu piejaukumu. Var novērot arī atsevišķas binukleāras lielas Hodžkina tipa šūnas. Limfocīti ar raksturīgiem cerebriformiem kodoliem atrodas atsevišķi vai grupās. Imunoblasti ir lielākas šūnas ar masīvu bazofilu citoplazmu, apaļiem kodoliem un centrāli novietotu kodoliņu. Enzīmu ķīmiskā analīze infiltrātā atklāja mononukleārus fagocītus ar monocitārām un histiocītiskām īpašībām, un imūncitoķīmiskā analīze atklāja ievērojamu skaitu šūnu ar T-limfocītu marķieriem - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-šūnu receptoru alfa-beta+, kas ļauj mums uzskatīt fungoīdo mikozi par ādas T-helperlimfomu. Tomēr praksē reizēm tiek konstatēti arī T-supresoru (CD4-, CD8+) vai (CD4-, CD8-) varianti.

Slimības audzēja stadijā visā dermas biezumā novēro difūzu infiltrātu, kurā procesā iesaistās zemādas taukaudi. Proliferāts var iekļūt epidermā, izraisot tās atrofiju, destrukciju un čūlu veidošanos. Proliferāta sastāvs tieši korelē ar audzēja progresēšanas pakāpi un līdz ar to ar mikozes fungoīdu gaitas smagumu. Tādējādi ar ilgāku un relatīvi labvēlīgu gaitu tas satur lielu skaitu fibroblastu, lai gan ir daudz atipisku limfocītu, starp kuriem ir milzu šūnas, kas atgādina Berezovska-Šternberga šūnas, izraisot līdzību ar limfogranulomatozi. Ar strauju un smagu gaitu attīstās monomorfs infiltrāts, kas galvenokārt sastāv no tādām šūnām kā imunoblasti, limfoblasti un lielas anaplastiskas formas.

Hallopeau-Besnier eritrodermiskā forma izskatās pēc ģeneralizēta esfoliatīva dermatīta. Histoloģiskais attēls atgādina klasiskās mikozes fungoides formas eritēmatozo stadiju, bet ir izteiktāks. Ir ievērojama akantoze, plaša un blīva proliferācija, kas satur lielu skaitu limfocītu ar cerebriformiem kodoliem. Ir izteikta postkapilāro venulu proliferācija.

Vidala-Broka demble forma ir diezgan reta, klīniski raksturo audzēja mezglu parādīšanās uz nemainītas ādas bez iepriekšējām eritēmatozām un plāksnīšu stadijām. Šajā gadījumā diagnoze tiek noteikta tikai pēc histoloģiskās izmeklēšanas. Izmaiņas ir līdzīgas tām, kas novērojamas ļaundabīgā mikozes fungoīdu audzēja stadijas formā.

Histoģenēze

Šūnas, kas veido proliferāciju mikozes fungoīdos, ir T-limfocīti ar dažādu diferenciācijas pakāpi, sākot no cilmes šūnām līdz nobriedušiem limfocītiem ar T-helpera fenotipu. Mikozes fungoīdu vēlīnās stadijās dažas no šīm šūnām var zaudēt savu T-helpera raksturu un iegūt nenobriedušāku fenotipu.

Limfocītu proliferatīvā aktivitāte ir tieši saistīta ar epidermas līdzdalību šajā procesā. Ādas epitēlija audi ir aktīvi funkcionējoša sistēma, kas veic vairākas neatkarīgas imunoloģiskas funkcijas un vienlaikus atrodas ciešā un imūnreakcijai nepieciešamā mijiedarbībā ar citām ādas imūnkompetentām struktūrām, tostarp limfocītiem. Keratinocīti spēj uztvert antenu signālus, ierosināt imūnreakciju, ietekmēt T-limfocītu aktivācijas, proliferācijas un diferenciācijas procesus un funkcionāli mijiedarboties ar citām ādas šūnām. Limfoepitēlija mijiedarbība notiek keratinocītu un limfocītu tieša kontakta rezultātā, izmantojot komplementāras imūnstruktūras uz citoplazmas virsmas un citokīnus, no kuriem dažus ražo epidermas šūnas. Svarīga loma šajos procesos pieder imūnasociatīvo HLA-DR antigēnu, starpšūnu adhēzijas molekulu - integrīnu bE 7 - ekspresijai, kas ir atkarīga no gamma interferona veidošanās. Tika konstatēta tieša saistība starp gamma interferona līmeni un klīnisko izpausmju smagumu MLC gadījumā. Otrais svarīgais faktors, kas regulē limfoepitēlija mijiedarbību, ir citokīnu un augšanas faktoru sistēma. Faktors, kas izraisa citokīnu kaskādes sekrēciju, kas iesaistīta iekaisuma un proliferācijas procesos ādā, ir audzēja nekrozes faktors. Pēdējais jo īpaši stimulē IL-1 veidošanos, kas pēc savām īpašībām ir identisks epidermas timocītu aktivējošajam faktoram, kas ir atbildīgs par T-limfocītu ekstratimiskās diferenciācijas procesu ādā un kam piemīt hemotaksis attiecībā pret limfocītiem, veicinot to migrāciju uz ādas bojājumiem, kas atspoguļojas eksocitozes un Potrī mikroabscesu morfoloģiskajās parādībās. Līdzīga uzmanība ir pievērsta arī IL-6.

IL-1 stimulē IL-2, T šūnu proliferācijas faktora, veidošanos. Intensīva IL-2 ekspresija uz proliferējošo limfocītu (CD25) membrānām var kalpot kā zināms indikators mazāk ļaundabīga procesa transformācijai ļaundabīgākā. Papildus IL-2 stimulējoša iedarbība ir arī IL-4; tā producenti, tāpat kā Th2 limfocīti, ir ļaundabīgi klonālie limfocīti, un tā veidošanās ir saistīta ar gammopātijām un eozinofilo granulocītu satura palielināšanos bojājumos. Procesam attīstoties ādā, veidojas dinamisks līdzsvars starp klonālo limfocītu savstarpējo ietekmi un pretvēža uzraudzības sistēmu, kas galu galā nosaka patoloģiskā procesa gaitu. Imunoloģiskās uzraudzības sistēmā ietilpst citotoksiskie limfocīti, dabiskie killeri un ādas makrofāgi. Starp pēdējām svarīga loma ir Langerhansa šūnām, kas veic antigēnspecifisku T limfocītu aktivāciju, to diferenciāciju un proliferāciju, kā arī citotoksisko limfocītu stimulāciju. Pretvēža uzraudzībā piedalās arī makrofāgiem līdzīgas dendritiskās šūnas ar CDla un CD36 fenotipu, aktivizējot reaktīvos T limfocītus. Agrīnās stadijās citokīnu profilu nosaka reaktīvie Thl limfocīti, kas sintezē audzēja nekrozes faktoru, IL-2 un gamma-interferonu. Palielinoties audzēja Th2 limfocītu klonam, palielinās IL-4, IL-10 ražošana, kuriem ir inhibējoša iedarbība uz Thl limfocītiem un dabiskajiem killeriem, tādējādi veicinot audzēja progresēšanu. To var veicināt arī audzēja šūnu jutības samazināšanās pret transformējošo augšanas faktoru - b, kam ir inhibējoša ietekme uz to proliferāciju. Mikozes fungoīdu audzēja stadijai raksturīga izteikta IL-10 ekspresija klonālajās šūnās un zema γ-interferona ekspresija.

Tādējādi ļaundabīga proliferācija balstās uz T-limfocītu ekstratimiskās diferenciācijas pārkāpumu protoonkogēnu faktoru, jo īpaši modificētu retrovīrusu HTLV-I, ietekmē ar noteiktiem imūnšūnu mijiedarbības pārkāpumiem, ko mediē specifisku receptoru, adhēzijas molekulu un citokīnu ekspresija.

Mikozes fungoīdu simptomi

Mikosis fungoides ir retāk sastopama nekā Hodžkina limfoma un citi ne-Hodžkina limfomas veidi. Mikosis fungoides sākas nemanāmi, bieži izpaužas kā hroniski niezoši izsitumi, kurus ir grūti diagnosticēt. Sākot lokāli, tā var izplatīties, skarot lielāko daļu ādas. Bojājumi ir līdzīgi plāksnītēm, bet var izpausties kā mezgliņi vai čūlas. Pēc tam attīstās sistēmiski limfmezglu, aknu, liesas, plaušu bojājumi, un pievienojas sistēmiskas klīniskās izpausmes, kas ietver drudzi, nakts svīšanu, neizskaidrojamu svara zudumu.

Granulomatozs "ļengans" ādas sindroms

EORTC klasifikācijā tā ietilpst mikozes fungoīdu variantu sadaļā. Tā ir ļoti reta T šūnu limfomas forma, kurā klonālo limfocītu proliferācija ir apvienota ar izteiktu kolagēna šķiedru deģenerāciju. Klīniski lielās krokās veidojas masīvi infiltrēti liekās ādas veidojumi, kuriem trūkst elastības.

Patomorfoloģiju raksturo blīva, difūza mazu un lielu limfocītu proliferācija ar cerebriformiem kodoliem un milzu daudzkodolu šūnu klātbūtne ar makrofāgu fenotipu (CD68 un CD14). Elastīgo šķiedru iekrāsošana atklāj praktiski pilnīgu elastīgo šķiedru neesamību. Šīs limfomas formas prognoze nav zināma, taču ir aprakstīti novērojumi par tās transformāciju limfogranulomatozē.

Mikozes fungoīdu formas

Pastāv trīs fungoīdo mikozes formas: klasiskā Alibert-Bazin forma, eritrodermiskā Hallopeau-Besnier forma, d'emble forma Vidal-Broca un leikēmiskais variants, ko sauc par Sezary sindromu.

Klasiskā Aliber-Bazin forma klīniski un histoloģiski ir sadalīta trīs posmos: eritēmatoza, plāksne un audzējs, lai gan vienlaikus var pastāvēt morfoloģiski elementi, kas raksturīgi vienam vai otram posmam.

Eritematozā stadijā novēro izsitumu polimorfismu, kas atgādina dažādas dermatozes (ekzēmu, psoriāzi, parapsoriāzi, seborejisku dermatītu, neirodermītu un dažādas izcelsmes eritrodermu). Ir izkliedēti vai saplūstoši eritematozi, kā arī eritematozi-plakanšūnu, sarkanīgi zilgani, intensīvi niezoši perēkļi.

Plāksnes stadijai raksturīgas vairākas, asi definētas, infiltrētas plāksnes ar dažādu izmēru un blīvumu, ar šagrēnai līdzīgu virsmu, tumši sarkanu vai zilganu krāsu, bieži iegrimušas centrā, veidojot gredzenveida un saplūstot - policikliskas figūras. Regresijas gadījumā rodas poikilodermiskas izmaiņas.

Trešajā posmā kopā ar iepriekš uzskaitītajiem elementiem parādās dziļi sarkanas krāsas mezgli ar zilganu nokrāsu, kas ātri sadalās, veidojoties dziļiem čūlainiem bojājumiem.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mikozes fungoīdu diagnostika

Diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz ādas biopsiju, taču histoloģija agrīnās stadijās var būt apšaubāma limfomas šūnu trūkuma dēļ. Ļaundabīgās šūnas ir nobriedušas T šūnas (T4, T11, T12). Raksturīgi ir mikroabscesi, kas var parādīties epidermā. Dažos gadījumos tiek atklāta leikēmijas fāze, ko sauc par Sezari sindromu, kam raksturīga ļaundabīgu T šūnu ar savītiem kodoliem parādīšanās perifērajās asinīs.

Mikozes fungoīdu stadijas noteikšanai tiek izmantota datortomogrāfija un kaulu smadzeņu biopsija, lai novērtētu bojājuma apmēru. Ja ir aizdomas par iekšējo orgānu iesaistīšanos, var veikt PET izmeklējumu.

Sēnīšu mikozes diferenciāldiagnoze agrīnās stadijās ir ļoti sarežģīta, nav viennozīmīgu kritēriju. Šeit dominē plašs nespecifisku izmaiņu klāsts, kas atrodamas kontaktdermatīta, noirodermatīta, parapsoriāzes, psoriāzes un eritrodermas gadījumā. Potriē mikroabscesi, ko var novērot arī kontaktdermatīta, hroniskā lichen simplex un dažādu citu ādas limfomu formu gadījumā, ne vienmēr ir patognomoniski. Proliferāta polimorfisma gadījumā audzēja stadijā tas ir jādiferencē no limfogranulomatozes, bet monomorfā proliferāta gadījumā - no cita veida limfomām. Šādos gadījumos jāņem vērā klīniskie dati.

Limfmezglu izmaiņas fungoīdās mikozes gadījumā ir diezgan izplatītas. To palielināšanās ir agrīna fungoīdās mikozes pazīme. Saskaņā ar LL Kalamkaryan (1967), limfmezglu palielināšanās slimības I stadijā novērojama 78% gadījumu, bet II stadijā - 84%, III stadijā - 97% un eritrodermiskā formā - 100%. I stadijā tajos attīstās nespecifisku reaktīvu izmaiņu aina - tā sauktais dermatopātiskais limfadenīts, kam raksturīga parakortikālās zonas paplašināšanās, kur starp limfocītiem atrodas makrofāgi, kas citoplazmā satur melanīnu un lipīdus. Slimības II stadijā parakortikālajā zonā tiek noteikti fokālie infiltrāti, palielināts limfocītu skaits, tostarp to, kuriem ir cerebriformālie kodoli. Ir daudz retikulāru šūnu, plazmas un audu bazofilu, kā arī eozinofilo granulocītu. Sastopamas patoloģiskas mitozes. Audzēja stadijā ir tikai nelielas zonas ar saglabātu limfmezglu struktūru (B zona), savukārt parakortikālā zona ir pilnībā aizpildīta ar netipiskiem limfocītiem ar cerebriformiem kodoliem un histiocītiem. Dažreiz ir sastopamas daudzkodolu Sternberga-Rīda šūnas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mikozes fungoīdu prognoze

Lielākajai daļai pacientu diagnoze tiek noteikta pēc 50 gadu vecuma. Vidējais paredzamais dzīves ilgums pēc diagnozes noteikšanas ir aptuveni 7–10 gadi, pat bez ārstēšanas. Pacientu izdzīvošana ir atkarīga no stadijas, kurā slimība tiek atklāta. Pacientiem, kuri saņēma terapiju slimības IA stadijā, paredzamais dzīves ilgums ir līdzīgs tāda paša vecuma, dzimuma un rases cilvēkiem, kuriem nav fungoīdu mikozes. Pacientiem, kuri saņēma ārstēšanu slimības IIB stadijā, izdzīvošanas rādītājs ir aptuveni 3 gadi. Pacientiem ar fungoīdu mikozi, kuri tiek ārstēti slimības III stadijā, vidējā izdzīvošanas rādītājs ir 4–6 gadi, bet IVA vai IVB stadijā (ekstranodāli bojājumi) izdzīvošanas rādītājs nepārsniedz 1,5 gadus.