Ne-Hodžkina limfoma

Ne-Hodžkina limfomas ir heterogēna slimību grupa, kam raksturīga ļaundabīgu limfoīdo šūnu monoklonāla proliferācija limforetikulārajās zonās, tostarp limfmezglos, kaulu smadzenēs, liesā, aknās un kuņģa-zarnu traktā.

Slimība parasti izpaužas kā perifēra limfadenopātija. Tomēr dažās formās limfmezgli nav palielināti, bet cirkulējošajās asinīs ir patoloģiski limfocīti. Atšķirībā no Hodžkina limfomas, slimībai raksturīga procesa izplatīšanās diagnozes noteikšanas laikā. Diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz limfmezglu vai kaulu smadzeņu biopsijas rezultātiem. Ārstēšana ietver staru terapiju un/vai ķīmijterapiju, cilmes šūnu transplantācija parasti tiek veikta kā glābšanas terapija nepilnīgas remisijas vai slimības recidīva gadījumā.

Ne-Hodžkina limfoma ir biežāk sastopama nekā Hodžkina limfoma. Tā ir sestā izplatītākā vēža forma Amerikas Savienotajās Valstīs, un katru gadu visās vecuma grupās tiek ziņots par aptuveni 56 000 jauniem ne-Hodžkina limfomas gadījumiem. Tomēr ne-Hodžkina limfoma nav atsevišķa slimība, bet gan limfoproliferatīvu ļaundabīgu audzēju kategorija. Saslimstības biežums palielinās līdz ar vecumu (vidējais vecums ir 50 gadi).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ne-Hodžkina limfomas cēloņi

Lielākā daļa ne-Hodžkina limfomu (80–85 %) rodas no B šūnām, bet pārējās — no T šūnām vai dabiskajām killeršūnām. Visos gadījumos avots ir agrīnas vai nobriedušas cilmes šūnas.

Ne-Hodžkina limfomu cēlonis nav zināms, lai gan, tāpat kā leikēmijas gadījumā, pastāv spēcīgas norādes par vīrusu izcelsmi (piemēram, cilvēka T-šūnu leikēmijas/limfomas vīruss, Epšteina-Barra vīruss, HIV). Ne-Hodžkina limfomu attīstības riska faktori ir imūndeficīts (sekundāra pēctransplantācijas imūnsupresija, AIDS, primārās imūnās slimības, sausās acs sindroms, RA), Helicobacter pylori infekcija, noteiktu ķīmisku vielu iedarbība un iepriekšēja Hodžkina limfomas ārstēšana. Ne-Hodžkina limfomas ir otrais izplatītākais vēža veids HIV inficētiem pacientiem, un daudziem primārās limfomas pacientiem attīstās AIDS. C-myc pārkārtošanās ir raksturīga dažām ar AIDS saistītām limfomām.

Leikēmijai un ne-Hodžkina limfomām ir daudz kopīgu iezīmju, jo abas patoloģijas ietver limfocītu vai to prekursoru proliferāciju. Dažos ne-Hodžkina limfomu veidos 50% bērnu un 20% pieaugušo ir novērojama leikēmijai līdzīga klīniskā aina ar perifēru limfocitozi un kaulu smadzeņu iesaistīšanos. Diferenciāldiagnoze var būt sarežģīta, taču limfoma parasti tiek diagnosticēta pacientiem ar daudzu limfmezglu (īpaši mediastinālo) iesaistīšanos, nelielu skaitu cirkulējošu patoloģisku šūnu un blastu formām kaulu smadzenēs (< 25%). Leikēmijas fāze parasti attīstās agresīvu limfomu gadījumā, izņemot Burkita limfomu un limfoblastiskās limfomas.

Hipogammaglobulinēmija, ko izraisa pakāpeniska imūnglobulīnu ražošanas samazināšanās, rodas 15% pacientu un var veicināt smagu bakteriālu infekciju attīstību.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ne-Hodžkina limfomas simptomi

Daudziem pacientiem slimība izpaužas ar asimptomātisku perifēru limfadenopātiju. Palielināti limfmezgli ir elastīgi un kustīgi, vēlāk tie saplūst konglomerātos. Dažiem pacientiem slimība ir lokalizēta, bet vairumam ir vairākas bojājuma zonas. Mediastinālā un retroperitoneālā limfadenopātija var izraisīt kompresijas simptomus dažādos orgānos. Klīniskajā ainā var dominēt ekstranodāli bojājumi (piemēram, kuņģa bojājums var simulēt vēzi; zarnu limfoma var izraisīt malabsorbcijas sindromu; pacientiem ar HIV bieži tiek skarta centrālā nervu sistēma).

Āda un kauli sākotnēji ir skarti 15% pacientu ar agresīvām limfomām un 7% ar indolentām limfomām. Reizēm pacientiem ar plašu vēdera dobuma vai krūšu kurvja slimību attīstās hilozs ascīts vai pleiras izsvīdums limfvadu nosprostojuma dēļ. Svara zudums, drudzis, nakts svīšana un astēnija norāda uz izplatītu slimību. Pacientiem var būt arī splenomegālija un hepatomegālija.

Divas NHL pazīmes ir raksturīgas un Hodžkina limfomas gadījumā ir retas: var būt sejas un kakla pietvīkums un pietūkums augšējās dobās vēnas saspiešanas dēļ (augšējās dobās vēnas sindroms vai augšējā mediastinālā sindroma sindroms), urīnvada saspiešana ar retroperitoneāliem un/vai iegurņa limfmezgliem pasliktina urīna plūsmu caur urīnvadu un var izraisīt sekundāru nieru mazspēju.

Anēmija sākotnēji ir novērojama 33% pacientu un vairumam pacientu attīstās pakāpeniski. Anēmijas cēloņi var būt šādi: asiņošana no kuņģa-zarnu trakta limfomas ar trombocitopēniju vai bez tās; hipersplenisms vai Kumbsa pozitīva hemolītiskā anēmija; limfomas šūnu infiltrācija kaulu smadzenēs; ķīmijterapijas vai staru terapijas izraisīta mielosupresija.

T-šūnu limfomai/leikēmijai (saistītai ar HTLV-1) ir akūts sākums, spēcīga klīniskā gaita ar ādas infiltrāciju, limfadenopātiju, hepatosplenomegāliju un leikēmiju. Leikēmijas šūnas ir ļaundabīgas T šūnas ar izmainītiem kodoliem. Bieži attīstās hiperkalciēmija, kas vairāk saistīta ar humorāliem faktoriem nekā ar kaulu bojājumiem.

Pacientiem ar anaplastisku lielšūnu limfomu ir strauji progresējoši ādas bojājumi, adenopātija un viscerālo orgānu iesaistīšanās. Slimību var sajaukt ar Hodžkina limfomu vai nediferencēta vēža metastāzēm.

Ne-Hodžkina limfomu stadijas noteikšana

Lai gan lokalizētas ne-Hodžkina limfomas reizēm rodas, diagnozes noteikšanas laikā slimība parasti tiek izplatīta. Stadijas noteikšanas testi ietver krūškurvja, vēdera dobuma un iegurņa datortomogrāfiju, PET izmeklējumu un kaulu smadzeņu biopsiju. Ne-Hodžkina limfomu galīgā stadija, tāpat kā Hodžkina limfomas gadījumā, balstās uz klīniskajām un histoloģiskajām atradnēm.

Ne-Hodžkina limfomu klasifikācija

Ne-Hodžkina limfomu klasifikācija turpina attīstīties, atspoguļojot jaunas zināšanas par šo heterogēno slimību šūnu raksturu un bioloģisko pamatu. Visplašāk tiek izmantota PVO klasifikācija, kas atspoguļo šūnu imunofenotipu, genotipu un citoģenētiku; pastāv arī citas limfomu sistematizācijas (piemēram, Lionas klasifikācija). Svarīgākie jaunie limfomas veidi, kas iekļauti PVO klasifikācijā, ir ar gļotādu saistīti limfoīdie audzēji; mantijas šūnu limfoma (agrāk difūzā sīkšūnu limfoma); un anaplastiskā lielšūnu limfoma – heterogēna slimība, kuras izcelsme ir T šūnām 75% gadījumu, B šūnām 15% gadījumu un kura 10% gadījumu ir neklasificējama. Tomēr, neskatoties uz limfomu veidu daudzveidību, to ārstēšana bieži vien ir vienāda, izņemot atsevišķus T šūnu limfomas veidus.

Limfomas parasti iedala indolentās un agresīvās. Indolentās limfomas progresē lēni un reaģē uz terapiju, bet ir neārstējamas. Agresīvas limfomas progresē strauji, bet reaģē uz terapiju un bieži vien ir izārstējamas.

Bērniem ne-Hodžkina limfomas gandrīz vienmēr ir agresīvas. Folikulāras un citas indolentas limfomas ir ļoti reti sastopamas. Agresīvu limfomu (Burkita, difūzās lielo B šūnu un limfoblastiskās limfomas) ārstēšanai nepieciešamas īpašas pieejas, jo tiek iesaistīti tādi apgabali kā kuņģa-zarnu trakts (īpaši terminālā ileuma daļa); smadzeņu apvalki un citi orgāni (piemēram, smadzenes, sēklinieki). Jāņem vērā arī iespējamā terapijas blakusparādību attīstība, piemēram, sekundāri ļaundabīgi audzēji, kardiorespiratorās komplikācijas un nepieciešamība saglabāt auglību. Pašlaik pētījumi ir vērsti uz šo jautājumu risināšanu, kā arī audzēja procesa attīstības izpēti molekulārā līmenī, bērnu limfomas prognostiskajiem faktoriem.

Ne-Hodžkina limfomas apakštipi (PVO klasifikācija)

B šūnu audzēji

T- un NK-šūnu audzēji

No B šūnu prekursoriem B šūnu prekursoru limfoblastiskā leikēmija/limfoma No nobriedušām B šūnām B šūnu hroniska limfoleikoze/maza limfoleikoze. B šūnu prolimfocītu leikēmija. Limfoplazmacītiska limfoma. Liesas marginālās zonas B šūnu limfoma. Matu šūnu leikēmija. Plazmas šūnu mieloma/plazmocitoma. Ekstranodāla marginālās zonas limfoīdo audu B šūnu limfoma (MALT limfoma). Nodālā marginālās zonas B šūnu limfoma. Folikulāra limfoma. Mantijas šūnu limfoma. Difūzas lielo B šūnu limfomas (tostarp mediastināla lielo B šūnu limfoma, primāra eksudatīvs limfoma). Burkita limfoma

No T šūnu prekursoriem T-šūnu prekursoru limfoblastiskā leikēmija/limfoma. No nobriedušām T šūnām T-šūnu prolimfocītu leikēmija. Lielu granulētu leikocītu T-šūnu leikēmija. Agresīva NK šūnu leikēmija. Pieaugušo T šūnu leikēmija/limfoma (HTLV1 pozitīva). Ekstranodāla I-MKD šūnu limfoma, deguna tipa. Hepatospleniska T-šūnu limfoma. Zemādas pannikulītam līdzīga T-šūnu limfoma. Mycosis fungoides/Sezary sindroms. Anaplastiska lielo T/NK šūnu limfoma, primārais ādas tips. Perifēra T-šūnu limfoma, nespecifiska. Angioimmunoblastiska T-šūnu limfoma

MALT - ar gļotādu saistīti limfoīdie audi.

NK - dabiskie slepkavas.

HTLV 1 (cilvēka T-šūnu leikēmijas vīruss 1) - cilvēka T-šūnu leikēmijas vīruss 1.

Agresīvs.

Kluss.

Kluss, bet strauji progresējošs.

[ 9 ]

Ne-Hodžkina limfomu diagnostika

Aizdomas par ne-Hodžkina limfomu rodas pacientiem ar nesāpīgu limfadenopātiju vai ja rutīnas krūškurvja rentgenogrammā tiek atklāta mediastināla adenopātija. Nesāpīga limfadenopātija var rasties infekciozas mononukleozes, toksoplazmozes, citomegalovīrusa infekcijas vai leikēmijas gadījumā.

Rentgenogrāfiskie atradumi var atgādināt plaušu vēzi, sarkoidozi vai tuberkulozi. Retāk slimība tiek atklāta limfocitozes dēļ perifērajās asinīs un nespecifisku simptomu dēļ. Šādos gadījumos diferenciāldiagnoze ietver leikēmiju, Epšteina-Barra vīrusa infekciju un Dankana sindromu.

Ja iepriekš nav veikta krūškurvja rentgenogrāfija, tiek veikta limfmezglu biopsija, ja limfadenopātiju apstiprina CG vai PET skenēšana. Ja mediastinālie limfmezgli ir palielināti, pacientam jāveic limfmezglu biopsija CG vai mediastinoskopijas kontrolē. Regulāri tiek veiktas šādas pārbaudes: pilna asins aina, sārmainās fosfatāzes, nieru un aknu funkcionālie testi, LDH, urīnskābes līmenis. Citi testi tiek veikti, pamatojoties uz provizoriskiem datiem (piemēram, MRI muguras smadzeņu kompresijas simptomu vai CNS anomāliju gadījumā).

Histoloģiskie kritēriji biopsijai ietver normālas limfmezglu struktūras traucējumus un kapsulas invāziju, kā arī raksturīgo audzēja šūnu noteikšanu blakus esošajos taukaudos. Imunofenotipēšana nosaka šūnu raksturu, identificē specifiskus apakštipus un palīdz noteikt pacienta prognozi un ārstēšanu; šie pētījumi jāveic arī perifēro asiņu šūnām. Panleikocītu antigēna CD45 klātbūtne palīdz izslēgt metastātisku vēzi, kas bieži tiek atklāts nediferencētu vēža veidu diferenciāldiagnozē. Kopējā leikocītu antigēna un gēnu pārkārtošanās noteikšana (dokumentē B vai T šūnu klonalitāti) ir obligāta fiksētiem audiem. Citoģenētiskiem pētījumiem un plūsmas citometrijai ir nepieciešamas svaigas biopsijas.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ne-Hodžkina limfomu prognoze

T šūnu limfomas pacientu prognoze parasti ir sliktāka nekā B šūnu limfomas pacientu prognoze, lai gan jaunākas intensīvas ārstēšanas programmas uzlabo prognozi.

Izdzīvošana ir atkarīga arī no daudziem faktoriem. Agresīvu limfomu gadījumā bieži izmanto Starptautisko prognostisko indeksu (IPI). Tas ir balstīts uz 5 riska faktoriem: vecums virs 60 gadiem, slikts vispārējās veselības stāvoklis [saskaņā ar ECOG (Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupa)], paaugstināts LDH līmenis, ekstranodāla slimība, III vai IV stadija. Ārstēšanas efektivitāte pasliktinās, palielinoties riska faktoru skaitam; faktiskā izdzīvošana ir atkarīga arī no audzēja šūnu tipa, piemēram, lielšūnu limfomas gadījumā 5 gadu izdzīvošana pacientiem ar 0 vai 1 riska faktoru ir 76%, savukārt pacientiem ar 4 vai 5 riska faktoriem tā ir tikai 26%. Parasti pacientiem ar > 2 riska faktoriem jāveic agresīvāka vai eksperimentālāka ārstēšana. Indolentu limfomu gadījumā tiek izmantots modificēts folikulu limfomas starptautiskais prognostiskais indekss (FLIPI).