Osteoartrīts un osteoporoze

Osteoporozes un reimatisko locītavu slimību saistību izpēte ir ļoti interesanta ne tikai reimatologiem, bet arī citu medicīnas jomu speciālistiem. Līdztekus iekaisumam un glikokortikosteroīdu terapijai, kas ir universālākie faktori, kas izraisa sekundāras osteoporozes attīstību reimatisko locītavu slimību gadījumā, pastāv daudzi citi faktori, kas ietekmē osteopēniskā sindroma veidošanos šajā pacientu grupā - imobilizācija, vienlaicīgas patoloģijas, īpaši endokrīnās sistēmas u.c.

Pastāv vairāki kopīgi faktori, kas predisponē gan osteoartrīta, gan osteoporozes attīstību – sieviešu dzimums, vecums, ģenētiskā predispozīcija (I tipa kolagēna gēna ģimenes agregācija u. c.), estrogēna un D vitamīna deficīts u. c. Osteoporoze tiek diagnosticēta katrai piektajai sievietei 75 gadu vecumā, un osteoartrīts novērojams 1 no 10 cilvēkiem, kas vecāki par 50 gadiem, un katram otrajam cilvēkam, kas vecāks par 75 gadiem. Abas slimības būtiski ietekmē sabiedrības veselības pasliktināšanos, izraisot priekšlaicīgu invaliditāti un saīsinot paredzamo dzīves ilgumu.

Osteoporoze ir sistēmiska skeleta slimība, kam raksturīga samazināta kaulu masa un mikroarhitektoniskas izmaiņas kaulu audos, kas izraisa palielinātu kaulu trauslumu un lūzumu risku (Osteoporozes konference, Kopenhāgena, 1990).

Pēc PVO ekspertu domām, osteoporoze ieņem trešo vietu starp galvenajām mūsdienu medicīniskajām un sociālajām problēmām pēc sirds un asinsvadu slimībām un cukura diabēta, un, pēc dažu pētnieku domām, tā ir visizplatītākā un nopietnākā cilvēka skeleta vielmaiņas slimība. Pirmkārt, tas ir saistīts ar tās komplikāciju biežu attīstību un smagumu, starp kurām vissvarīgākās ir patoloģiski kaulu lūzumi, tostarp skriemeļu ķermeņu kompresijas lūzumi, distālo apakšdelma kaulu, augšstilba kaula kakliņa lūzumi utt. Šīs komplikācijas noved pie invaliditātes un bieži vien priekšlaicīgas pacientu nāves no vienlaicīgām sirds un asinsvadu un elpošanas sistēmu slimībām. Piemēram, augšstilba kaula kakliņa lūzuma risks sievietēm vecumā no 50 gadiem ir 15,6% un ir augstāks nekā krūts vēža risks (9%). Tajā pašā laikā nāves risks ir aptuveni tāds pats (2,8%). Saskaņā ar PVO datiem gandrīz 25% sieviešu, kas jaunākas par 65 gadiem, jau ir skriemeļu kompresijas lūzumi, un 20% ir apakšdelma kaulu lūzumi. Turklāt pacientiem ar osteoporozi ir paaugstināts mugurkaula un spieķkaula netraumatisku (spontānu) lūzumu risks (attiecīgi 32 un 15,6%). Pēdējās desmitgadēs osteoporozes problēma ir ieguvusi īpašu medicīnisku un sociālu nozīmi, jo ievērojami noveco augsti attīstīto valstu iedzīvotāji un attiecīgi pieaug sieviešu skaits klimaktēriskajā periodā.

Osteoporozes problēma ir aktuāla arī Ukrainā, jo ievērojami noveco populācija - 13,2 miljoni (25,6%) ir cilvēki vecumā no 55 gadiem, kā arī liels to cilvēku īpatsvars, kuri dzīvo radioaktīvi piesārņotās teritorijās un kuriem ir nesabalansēts uzturs. Ukrainas Medicīnas zinātņu akadēmijas Gerontoloģijas institūtā veikto pētījumu rezultāti liecina, ka no 30 līdz 80 gadiem kompakto kaulaudu (KBA) minerālblīvums sievietēm samazinās par 27%, vīriešiem - par 22% un poraino KBA - attiecīgi par 33 un 25%. Tas noved pie ievērojama lūzumu riska palielināšanās un reāla to skaita pieauguma. Ņemot vērā epidemioloģisko un demogrāfisko pētījumu datus Ukrainā, var prognozēt, ka lūzumu risks pastāv 4,4 miljoniem sieviešu un 235 tūkstošiem vīriešu; kopā 4,7 miljoniem jeb 10,7% no kopējā iedzīvotāju skaita.

Ārzemēs osteoporozes problēma tiek aktīvi attīstīta kopš 20. gadsimta 60. gadiem, un tā ir viena no dārgākajām medicīnas programmām: pacientu ar osteoporozi un tās komplikācijām ārstēšana ir ilgs process, ne vienmēr efektīvs un prasa ievērojamas materiālās izmaksas. Ja 1994. gadā šādas programmas finansējums Amerikas Savienotajās Valstīs sasniedza 10 miljardus dolāru, tad 2020. gadā, pēc ekspertu domām, tās izmaksas varētu pieaugt līdz 62 miljardiem. Tādējādi osteoporozes un tās komplikāciju profilakses un ārstēšanas nepieciešamība nav apšaubāma, un profilakses panākumi ir atkarīgi no osteoporozes diagnostikas savlaicīguma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kaulu audu remodelācijas sistēmas traucējumi kā osteoporozes cēlonis

No mūsdienu osteoloģijas viedokļa kauls tiek pētīts kā muskuļu un skeleta sistēmas orgāns, kura formu un struktūru nosaka funkcijas, kurām ir pielāgota makroskopiskā un mikroskopiskā struktūra. Kauls sastāv no kortikālās (kompaktās) un porainās vielas (skeletā attiecīgi veido 80 un 20% no masas), kuras saturs ir atkarīgs no kaulu formas. Kaula audi ir kustīga minerālsāļu rezerve, un kaulu audu metabolismā kompaktās vielas īpatsvars ir aptuveni 20%, bet porainās - aptuveni 80%.

Kaula audu šūnu elementi, kas piedalās pastāvīgā minerālu un organisko komponentu apmaiņā starp kaulu matricu un audu šķidrumu, un kaulu vielas pericelulārā resorbcija ir būtiska šādas apmaiņas sastāvdaļa, ir osteoblasti (veido kaulus), osteoklasti (iznīcina kaulus) un osteocīti.

Cilvēka dzīves laikā notiek pastāvīga kaulu atjaunošanās, kas sastāv no atsevišķu skeleta daļu rezorbcijas ar gandrīz vienlaicīgu jaunu kaulaudu veidošanos (remodelēšanu). Katru gadu tiek atjaunoti 2 līdz 10% skeleta masas, un šī iekšējā remodelēšana ir lokāla un nemaina kaulu ģeometriju vai izmēru. Tā ir raksturīga pieaugušam organismam, savukārt augošam kaulam raksturīga morfoģenēze - augšana garumā un platumā.

Remodelēšana notiek diskrēti izvietotās kaulu zonās – tā sauktajās remodelēšanas vienībās, kuru skaits jebkurā laikā sasniedz 1 miljonu. 100 µm kaula rezorbcijai nepieciešamas aptuveni 30 dienas, šīs kaula masas aizvietošana ar jaunu kaulu notiek 90 dienu laikā, t.i., pilns remodelēšanas cikls ir 120 dienas. Audu līmenī vielmaiņas procesus skeletā nosaka kopējais aktīvo remodelēšanas vienību skaits (parasti aptuveni 1 miljons) un remodelēšanas līdzsvars – resorbētā un jaunizveidotā kaula daudzuma attiecība katrā vienībā. Kaulaudu remodelēšanas process trabekulārajos kaulos notiek daudz aktīvāk nekā kortikālajos kaulos.

Praktiski veseliem jauniešiem kaulu remodelācijas ātrums remodelācijas vienībās paliek nemainīgs: osteoklastu resorbētā kaulaudu daudzums praktiski atbilst osteoblastu veidotajam daudzumam. Remodelācijas pārkāpums, kurā resorbcijas procesi dominē pār kaulu veidošanās procesiem, noved pie masas samazināšanās un kaulu audu struktūras pārkāpuma. Involucionālo osteoporozi raksturo samazināta kaulu veidošanās, savukārt vairākās slimībās, kas izraisa sekundāru osteopēniju, novēro pastiprinātu kaulu resorbciju.

Tādēļ osteoporoze tiek uzskatīta par kaulu audu remodelācijas procesu traucējumu seku un parasti vispirms rodas vielmaiņas ziņā aktīvākajos trabekulārajos audos, kur plākšņu skaits un biezums samazinās, un dobumi starp tām palielinās trabekulu perforācijas dēļ. Šīs izmaiņas rodas resorbēto dobumu dziļuma un jaunizveidoto plākšņu biezuma līdzsvara traucējumu dēļ.

Kaulu audu remodelācijas procesu kontrolē vairāki sistēmiski un lokāli faktori, kas kopā veido mijiedarbības sistēmu, kas atkārtoti dublējas dažādos līmeņos. Sistēmiskie faktori ietekmē lokālo faktoru izdalīšanos un aktivāciju, kuriem savukārt ir autokorteksa vai parakorteksa ietekme uz kaulu audiem.

Faktori, kas ietekmē kaulu audu remodelāciju

Sistēmiskie faktori

Vietējie faktori

1. Hormoni: Parathormons (PTH) Kalcitonīns Vairogdziedzera hormoni Estrogēni Androgēni Glikokortikosteroīdi (GCS) Somatotropiskais hormons (augšanas hormons?) 2. Citi faktori: D vitamīns ???

Minterleikīni TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR Trombocītu atvasinātie augšanas faktori FRF A2-mikroglobulīns Makrofāgu cerebrospinālais šķidrums (CSF) Granulocītu-makrofāgu cerebrospinālais šķidrums (CSF) Saistīts ar parathormoniem Peptīdi U-interferons Prostaglandīni Kaulu morfogenēzes proteīni Vazoaktīvs zarnu peptīds Kalcitonīna gēnu mediēts peptīds Liels kaulu matricas proteīns Citi faktori?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Osteoporozes barības avoti

Ir zināms, ka daudzi uztura faktori izraisa osteoporozi. Šeit ir svarīgākie no tiem.

Daži uztura faktori, kas palielina osteoporozes attīstības risku, ir šādi:

• Dažādi uztura pārkāpumi
• Nepietiekama kalcija uzņemšana no pārtikas
• Nepietiekama D vitamīna uzņemšana
• Diēta ar augstu olbaltumvielu vai fosfātu līmeni
• Kofeīns
• Augsta nātrija diēta
• Alkohols
• Zems fluorīda patēriņš
• Skorbuts
• _B6, B2 _, K vitamīnu deficīts
• Mikroelementu (bora, cinka u.c.) deficīts.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kalcija homeostāzes traucējumi vai tā deficīts

Lielākā daļa zinātnieku tagad atzīst, ka osteoporoze ir kalcija atkarīga slimība. No 1–1,7 kg kalcija, kas atrodas pieauguša cilvēka organismā, 99% ir skeleta sastāvdaļa un 1% cirkulē starpšūnu šķidrumā. Dienas nepieciešamība pēc elementārā kalcija ir vismaz 1100–1500 mg, kas ir nepieciešami normālai orgānu un sistēmu darbībai, kas iesaistītas kaulu minerālvielu metabolismā: gremošanas traktam, aknām, nierēm, asins serumam un intersticiālajam šķidrumam.

Kalcija deficīts rodas tā nepietiekamas uztura, traucētas zarnu uzsūkšanās vai palielinātas izdalīšanās dēļ. Svarīgi faktori ir samazināta kalcija uzsūkšanās, zema kalcitriola koncentrācija un mērķa audu rezistence pret to. Tā rezultātā palielinās kaulu resorbcija, lai izlīdzinātu kalcija līdzsvaru. Tomēr atšķirības kalcija uzņemšanā dažādos pasaules reģionos nevar izskaidrot lūzumu riska atšķirības starp populācijām. Tādējādi augšstilba kaula lūzumi ir ļoti izplatīti valstīs ar augstu kalcija uzņemšanu, piemēram, Skandināvijā un Nīderlandē, un otrādi, to skaits ir mazāks valstīs ar zemu kalcija uzņemšanu. Šis fakts apstiprina osteoporozes sarežģīto patogenezi, kas ietver no kalcija atkarīgu mehānismu. Paātrināta kaulu masas zudums var rasties paaugstinātas kaulu audu jutības pret PTH dēļ un dažos gadījumos samazinātas nieru α-hidroksilāzes jutības pret to dēļ. Paātrinātas kaulu remodelācijas rezultātā skeleta līdzsvars kļūst negatīvs; Turklāt nepietiekamas 1,25-(OH)2D3 veidošanās dēļ _{samazināskalcija} uzsūkšanās zarnās.

Izmaiņas jutībā pret PTH mērķa orgānos var būt saistītas ar estrogēna deficītu, īpaši pēcmenopauzes periodā.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vecuma aspekti osteoartrīta gadījumā

Pašlaik lielākā daļa pētnieku norāda uz kaulu masas, kas uzkrājas aktīvas skeleta veidošanās periodā un tā sauktās maksimālās kaulu masas - PBM (ārzemju literatūrā - maksimālā kaulu masa) sasniegšanas nozīmi. Ukrainas bērnu un pusaudžu kaulu audu strukturālā un funkcionālā stāvokļa analīze, kuras pamatā ir ultraskaņas densitometrija un OFA dati, parādīja, ka galvenais kaulu masas pieaugums notiek abu dzimumu bērniem vecumā no 10 līdz 14 gadiem. PBM, kas ir atkarīgs no daudziem faktoriem, ir svarīgs faktors, kas nosaka skeleta sistēmas strukturālo un funkcionālo stāvokli gados vecākiem cilvēkiem, involucionālās osteoporozes (pēcmenopauzes un senilas) attīstību un tās komplikācijas. Saskaņā ar PI Meunier et al. (1997) datiem, zema sākotnējā kaulu masa 57% gadījumu izraisa osteoporozi. Šo teoriju apstiprina retāka osteoporozes sastopamība populācijās ar augstu kaulu masu, piemēram, nēģeru rasē.

Ārzemēs jau vairāk nekā 20 gadus tiek pētīti kaulu smadzeņu minerālu piesātinājuma un minerālblīvuma rādītāji dažādu vecuma grupu indivīdiem, lai noteiktu kaulu audu veidošanās un rezorbcijas modeļus. Ukrainā līdzīgi pētījumi tiek veikti Ukrainas Medicīnas zinātņu akadēmijas Gerontoloģijas institūtā, Ukrainas Reimatoloģijas centrā (URC) un Ukrainas Medicīnas zinātņu akadēmijas Mugurkaula un locītavu patoloģijas institūtā. Dati iegūti, izmantojot vienfotonu absorbcijas metodi (SPA) URC un Ukrainas Medicīnas zinātņu akadēmijas Mugurkaula un locītavu patoloģijas institūtā (Harkivā).

Mūsdienās pieejamie literatūras dati par osteoporozes un osteoartrīta saistību ir pretrunīgi. Pēc dažu pētnieku domām, osteoporoze un osteoartroze reti rodas vieniem un tiem pašiem pacientiem.

Primārais osteoartrīts un osteoporoze: līdzības un atšķirības (saskaņā ar Nasonov EL, 2000)

Zīme	Osteoporoze	Osteoartrīts
Definīcija	Metabolisma kaulu slimība	Skrimšļa vielmaiņas (deģeneratīva) slimība
Galvenais patogenētiskais mehānisms	Kaulu audu remodelācijas (osteoklastu mediētās rezorbcijas un osteoblastu mediētās veidošanās līdzsvara) traucējumi	Skrimšļa audu anabolisma un katabolisma (līdzsvara starp hondrocītu mediētu sintēzi un degradāciju) traucējumi
Stāvs	Sieviete	Sieviete
Biežums populācijā	Apmēram 30% (>50 gadi)	Aptuveni 10–30 % (>65 gadi)
Komplikācijas	Lūzumi	Locītavu disfunkcija
Ietekme uz paredzamo dzīves ilgumu	++ (gūžas kaula lūzumi); paaugstināts miokarda infarkta un insulta risks	+ (sievietēm samazinās par 8–10 gadiem, bet ne vīriešiem, jo palielinās skarto locītavu skaits); plaušu un gremošanas trakta slimības
IPC	Samazināts	Paaugstināts vai normāls
BM kaulu rezorbcija (Pir, D-Pir)	Palielināts	Palielināts
Skeleta lūzumu risks	Palielināts	?

Piezīme: Pyr ir piridinolīns, D-Pyr ir deoksipiridinolīns.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Osteoporozes attīstības hormonālie mehānismi

Lielākā daļa pētnieku atzīst hormonu lomu kaulu audu metabolisma un homeostāzes kontrolē. Ir zināms, ka anaboliskās darbības hormoni (estrogēni, androgēni) stimulē kaulu veidošanos, bet antianaboliskie hormoni (piemēram, GCS) veicina kaulu rezorbciju. Pēc dažu pētnieku domām, tādi hormoni kā PTH, kalcitonīns un D vitamīns vairāk iesaistās kalcija homeostāzes regulēšanā, nekā tieši ietekmē osteoblastu un osteoklastu funkcionālo aktivitāti.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Estrogēnu ietekme uz kaulu audiem

• Veicina kalcija uzsūkšanos zarnās, palielinot jutību pret D vitamīnu;
• stimulēt imunitātes šūnu un humorālās saites;
• ir antiresorbcijas efekts (ietekmē osteoklastu aktivācijas procesus);
• stimulēt skrimšļa audu endohondrālo osifikāciju, tieši iedarbojoties uz hondrocītu receptoriem;
• stimulēt osteoklastu nomācošo faktoru izdalīšanos no osteoblastiem;
• samazināt PTH aktivitāti un kaulu audu šūnu jutību pret to;
• stimulēt kalcitonīna sintēzi un sekrēciju;
• modulēt citokīnu (īpaši IL-6) aktivitāti un sintēzi, stimulēt IGF un TGF-beta sintēzi.

Specifisku augstas afinitātes receptoru noteikšana osteoblastiem līdzīgās šūnās norāda uz estrogēnu tiešu ietekmi uz skeletu. Osteoblastu izraisīta augšanas faktoru sekrēcija un IL-6 un kalcitonīna ražošanas regulēšana ar estrogēnu palīdzību norāda uz estrogēnu parakrīnas ietekmes uz kaulu audiem iespējamību.

Svarīga ir arī estrogēnu netiešā ietekme, īpaši to ietekme uz hemostāzi. Tādējādi ir zināms, ka lielas šo zāļu devas samazina antitrombīna III aktivitāti, un mazas devas (īpaši transdermālās formas) paātrina fibrinolītiskās sistēmas palaišanu aptuveni 8 reizes. Tas ir svarīgi vairāku RZS gadījumā, kad hemostāzes sistēma ir pakļauta hiperkoagulācijai. Turklāt estrogēni samazina išēmiskās sirds slimības un atkārtota miokarda infarkta risku (par 50–80%), klimaktēriskos traucējumus (90–95% sieviešu), uzlabo muskuļu tonusu, ādu, samazina hiperplastisku procesu iespējamību dzemdē un piena dziedzeros, uroģenitālo traucējumus utt.

Pierādījumi par estrogēna ietekmi uz kaulu audiem

• Nozīmīgāks kaulu zudums sievietēm pēcmenopauzes periodā.
• Anabolisko steroīdu ražošana sievietēm pēcmenopauzes periodā samazinās par 80% (vīriešiem - par 50%), savukārt kortikosteroīdu ražošana - tikai par 10%.
• Starp pacientiem ar presenilu osteoporozi sieviešu ir 6–7 reizes vairāk nekā vīriešu.
• Sievietes ar agrīnu (arī mākslīgi izraisītu) menopauzi zaudē kaulu masu ātrāk nekā sievietes tajā pašā vecumā ar fizioloģisku menopauzi.
• Osteoporoze vai hipostoze ir bieži sastopamas hipogonādisma pazīmes.
• Estrogēnu aizstājterapija pēdējo 10 gadu laikā ir samazinājusi HSN zudumu pēcmenopauzes periodā un līdz ar to arī lūzumu biežumu.

Tā kā estrogēna deficīts izraisa lokālu nelīdzsvarotību remodelācijas vienībās, vielmaiņas izmaiņas, kas palielina kaulu remodelācijas ātrumu, veicinās kaulu masas zuduma paātrināšanos nākotnē.

Ņemot vērā, ka viens no galvenajiem primārās osteoporozes attīstības patogenētiskajiem mehānismiem ir estrogēna deficīts, viena no efektīvākajām slimības profilakses un ārstēšanas metodēm ir hormonu aizstājterapija (HAT).

Jau 20. gadsimta 20. gadu sākumā R. Sesils un B. Ārčers (1926. gadā) atklāja, ka pirmajos 2 gados pēc menopauzes 25 % sieviešu attīstās deģeneratīvā artrīta simptomi. Vēlāk tika noskaidrots, ka, ja osteoartroze (tāpat kā osteoporoze) vīriešiem un sievietēm tiek reģistrēta aptuveni vienādi bieži pirms 50 gadu vecuma, tad pēc 50 gadiem osteoartrozes (t. s. menopauzes artrīta) sastopamība strauji palielinās sievietēm, bet ne vīriešiem. Turklāt, saskaņā ar jaunākajiem datiem, HAT palīdz samazināt koksartrozes un gonartrozes sastopamību, un ilgstoša HAT ietekmē locītavu deģeneratīvu izmaiņu progresēšanu vairāk nekā īss HAT kurss. Viss iepriekš minētais liecina, ka estrogēna deficītam ir svarīga loma ne tikai osteoporozes, bet arī osteoartrozes attīstībā, HAT labvēlīgi ietekmē abu slimību progresēšanu.

Hormoni, kas pozitīvi ietekmē kaulu audus, ir androgēni, īpaši sievietēm tūlīt pēc menopauzes, kad strauji (vidēji par 80%) samazinās anabolisko steroīdu ražošana (vīriešiem tajā pašā vecuma grupā vidēji par 50%). Tie palielina kaulu minerālo masu, tieši iedarbojoties uz kaulu šūnu receptoriem, un stimulē olbaltumvielu biosintēzi osteoblastos, veicina kalcija un fosfora iekļaušanu. Gestagēniem ir līdzīga ietekme uz kaulu audiem. Ņemot vērā, ka kaulu audiem ir tikai estradiola receptori, gestagēnu ietekme uz kaulu audiem ir spēcīgāka nekā estrogēnu ietekme.

Svarīga iepriekš minēto hormonu īpašība ir to ietekme uz kortikosteroīdu receptoriem kaulu audos, kas konkurē ar eksogēniem kortikosteroīdiem (skatīt zemāk). Tie arī stimulē olbaltumvielu sintēzi osteoblastos un intramembrānas osifikāciju.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glikokortikosteroīdu ietekme uz kaulu audiem

GCS, kas pašlaik ir visspēcīgākie no pieejamajiem pretiekaisuma līdzekļiem, jau vairāk nekā 40 gadus tiek lietoti plaša spektra slimību ārstēšanai. Osteoartrīta gadījumā mēs galvenokārt runājam par šo hormonu lokālu (intraartikulāru vai periartikulāru) lietošanu. Tomēr nevajadzētu novērtēt par zemu GCS sistēmisko ietekmi uz organismu, kas izpaužas pat ar to lokālu lietošanu, un dažos gadījumos ir diezgan izteikta.

Visbiežāk tiek skarts skelets, kas ir GCS mērķa orgāns. Klīniski GCS izraisīti kalcija metabolisma traucējumi izpaužas kā osteopēnija, operācija, aseptiska kaulu nekroze, hiperparatireoze, miopātija, audu kalcifikācija un citi traucējumi.

Atdalot kaulu veidošanās un rezorbcijas procesus, GCS izraisa strauju kaulu zudumu, tieši kavējot kaulu veidošanos un tādējādi samazinot matricas galveno komponentu, tostarp kolagēna un proteoglikānu, sintēzi. Kalcija un fosfora homeostāzes traucējumi ir vienas no biežākajām GCS terapijas sekām. Pēdējā izraisītais fosfora-kalcija metabolisma traucējums ir saistīts gan ar zāļu tiešu iedarbību uz audiem un orgāniem, gan ar kalcija regulējošo hormonu funkciju traucējumiem. Galvenā saikne šajā patoloģiskajā procesā ir kalcija un fosfora absorbcijas kavēšana zarnās, kas saistīta ar D vitamīna metabolisma vai fizioloģiskās darbības traucējumiem. Kalcija absorbcijas samazināšanās zarnās kalciju saistošā proteīna, kas ir atbildīgs par kalcija aktīvo transportēšanu zarnu sienā, sintēzes kavēšanas rezultātā izraisa kalcija izdalīšanās palielināšanos ar urīnu, negatīvu kalcija līdzsvaru un kaulu rezorbcijas palielināšanos.

Sekundārs kalcija deficīts veicina hiperparatireoīdisma attīstību, kas saasina skeleta demineralizāciju un noved pie izmaiņām KT organiskajā matricā un palielinātiem kalcija un fosfora zudumiem ar urīnu. Turklāt GCS samazina dzimumhormonu sekrēciju, kavējot hipofīzes gonadotropīna sekrēciju, kā arī tieši negatīvi ietekmējot estrogēnu un testosterona veidošanos.

Saskaņā ar S. Benvenuti, ML Brandi (1999) datiem, GCS ietekme uz kaulu audu šūnu diferenciācijas procesiem ir atkarīga no izmantotajām devām, GCS veida, zāļu lietošanas ilguma (iedarbības) un specifiskuma. Tādējādi ir pierādīts, ka pēc GCS intraartikulāras ievadīšanas tiek atzīmēta piridinolīna un deoksipiridinolīna līmeņa samazināšanās.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

D vitamīna metabolisms

D vitamīna metabolīti specifiski saistās ar receptoriem ar augstu afinitāti receptoru vietās un parādās mērķa audu šūnu un orgānu (kaulu, zarnu, endokrīno dziedzeru u. c.) kodolos. In vivo eksperimenti ir parādījuši, ka l,25-(OH) _2D un 25-(OH)2D saistās ar izolētām kaulu šūnām un kaulu homogenātiem. Pētījumi, izmantojot radioaktīvi iezīmētu D vitamīnu, ir parādījuši, ka pēdējais ir lokalizēts osteoblastos, osteocītos un hondrocītos. D vitamīns inducē gan kaulu audu mineralizāciju, gan rezorbciju, tāpēc pašlaik tas tiek uzskatīts par sistēmisku steroīdu hormonu tā iedarbībā uz kauliem. Turklāt ir pierādīts, ka D vitamīns ietekmē kolagēna un proteoglikānu sintēzi, kas nosaka tā papildu ietekmi uz kaulu veidošanās procesu. D vitamīna darbības mehānisms ir saistīts arī ar palielinātu kalcija un fosfora transportēšanu zarnās, kalcija reabsorbciju nierēs, tāpēc D hipovitaminozi pavada ievērojama kaulu audu demineralizācija. Biopsijās nepietiekamas kalcifikācijas dēļ tiek konstatēti plaši osteoīdu slāņi. Hronisks D vitamīna deficīts izraisa osteomalāciju, kas var sarežģīt osteoporozes gaitu. Progresējoša kaulu hipomineralizācija pasliktina pēdējo biomehāniskās īpašības un palielina lūzumu risku. Pārmērīgs D vitamīna daudzums izraisa pastiprinātu kaulu resorbciju. Ir zināms, ka saindēšanos ar D vitamīnu pavada hiperkalciēmija, hiperfosfatēmija, hiperkalciūrija un hiperfosfatūrija.

D vitamīns iedarbojas uz kaulu rezorbciju kopā ar PTH, un dzīvnieku eksperimenti un klīniskie novērojumi ir atklājuši savstarpēju saistību starp tiem: 1,25-(OH) _2D3kontrolē PTH sekrēciju un sintēzi (stimuls pastiprinātai sekrēcijai ir kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs), un PTH ir galvenais hormonālais faktors, kas regulē nieru Ia-hidroksilāzes sintēzi. Ar šo mijiedarbību var izskaidrot sekundāra hiperparatireoīdisma rašanos D vitamīna deficīta gadījumā.

D vitamīna sintēze un metabolisms organismā ir pakļauts involucionārai ietekmei šādu faktoru dēļ:

• Estrogēna deficīts (sakarā ar kalcitonīna līmeņa samazināšanos, kam piemīt spēja netieši stimulēt 1,25-(OH)3, D3 veidošanos _, kā arī 1-α-hidroksilāzes aktivitātes līmeni nierēs).
• Ādas spējas ražot D vitamīnu samazināšanās ar vecumu (līdz 70 gadu vecumam - vairāk nekā 2 reizes).
• Involucionālas izmaiņas nierēs (nefroskleroze) noved pie D vitamīna metabolismā iesaistīto enzīmu sistēmu aktivitātes samazināšanās.
• Ar vecumu saistīta kalcitriola receptoru skaita samazināšanās zarnās.

Ar vecumu saistīta kalcitriola veidošanās samazināšanās, izmantojot atgriezeniskās saites principu, noved pie PTH sintēzes palielināšanās. Savukārt pēdējā pārpalikums palielina kaulu rezorbciju un noved pie tā retināšanas.

Tādējādi D vitamīna deficīts ir viens no galvenajiem faktoriem gandrīz visu osteoporozes formu attīstībā.

Pēdējos gados ir parādījušies dati, ka D vitamīns ir iesaistīts ne tikai kaulu, bet arī skrimšļu audu metabolismā. Tas stimulē proteoglikānu sintēzi hondrocītos un modulē metaloproteināžu aktivitāti, kas ir iesaistīta skrimšļu destrukcijā. Piemēram, samazināts 24,25- un 1,25-D vitamīna līmenis ir saistīts ar paaugstinātu metaloproteināžu aktivitāti, savukārt normāls līmenis in vitro samazina šo enzīmu aktivitāti. Tādējādi samazināts D vitamīna līmenis var pastiprināt destruktīvo enzīmu veidošanos un samazināt matricas proteoglikānu sintēzi, kas savukārt noved pie skrimšļa audu zuduma. Jāuzsver arī tas, ka osteoartrīta agrīnā stadijā D vitamīna atkarīgie skrimšļu metabolisma traucējumi var būt saistīti ar subhondrālo kaulaudu remodelāciju un sabiezēšanu. Tas izraisa subhondrālā kaula amortizācijas spējas samazināšanos un deģeneratīvu izmaiņu paātrināšanos skrimšļos.

Jaunākie pētījumi liecina, ka pacientiem ar gonartrozi samazināta D vitamīna uzņemšana ar uzturu un zems 25-D vitamīna līmenis serumā ir saistīts ar 3 reizes lielāku ceļa locītavu radiogrāfisku izmaiņu progresēšanas risku, 3 reizes lielāku osteoartrīta risku un 2 reizes lielāku skrimšļa zuduma risku (mērot pēc locītavu spraugas sašaurināšanās). Gados vecākām sievietēm ar zemu 25-D vitamīna līmeni serumā ir 3 reizes lielāka koksartrozes sastopamība (mērot pēc locītavu spraugas sašaurināšanās, bet ne osteoartrīta), salīdzinot ar sievietēm ar normālu D vitamīna līmeni. Turklāt nesen ir ierosināts, ka kaulu zudums un deģeneratīvas izmaiņas mugurkaulā ir patogēniski savstarpēji saistīti procesi, kuriem ir kopīga tendence progresēt ar vecumu. Tiek uzskatīts, ka kalcija un D vitamīna deficīts izraisa palielinātu PTH sintēzi, kas savukārt izraisa pārmērīgu kalcija nogulsnēšanos locītavu skrimšļos.

Amerikas Zinātņu akadēmijas ieteikumi par atbilstošas D vitamīna uzņemšanas normu dažādās vecuma grupās, nepieciešamība palielināt D vitamīna dienas devu līdz 400 SV (vīriešiem) un 600 SV (sievietēm) vecuma grupās no 51 gada līdz 70 gadiem un vecākiem, ir svarīgi ne tikai osteoporozes, bet arī osteoartrīta profilaksei.

Ieteicamā D vitamīna uzņemšana (Holick MF, 1998)

Vecums	1997. gada ieteikumi ME (mcg/dienā)	Maksimālā ME deva (mcg/dienā)
0–6 mēneši	200 (5)	1000 (25)
6–12 mēneši	200 (5)	1000 (25)
1 gads - 18 gadi	200 (5)	2000 (50)
19 gadi - 50 gadi	200 (5)	2000 (50)
51 gads - 70 gadi	400 (10)	2000 (50)
> 71 gadu vecs	600 (15)	2000 (50)
Grūtniecība	200 (5)	2000 (50)
Laktācija	200 (5)	2000 (50)

Klīniskajā praksē pašlaik galvenokārt tiek izmantoti sintētiskie D vitamīna atvasinājumi - kalcitriols un alfakalcidols, kas parādījies Ukrainas tirgū, un pēdējais tiek uzskatīts par daudzsološāko medikamentu šajā grupā (pacienti to labi panes, hiperkalciēmijas un hiperkalciūrijas gadījumi ir reti).

Kalcitriols tieši saistās ar zarnu D vitamīna receptoriem, un tāpēc tam ir lokālāka iedarbība, veicinot kalcija uzsūkšanos zarnās, un tas būtiski neietekmē PTH sintēzi.

Atšķirībā no kalcitriola, alfakalpidols sākotnēji aknās tiek pārveidots par aktīvo metabolītu 1,25 (OH) ₂ D, tāpēc tā ietekme uz PTH sintēzi un kalcija uzsūkšanos ir salīdzināma, kas norāda uz tā fizioloģiskāku darbību. Zāļu dienas deva ir 0,25–0,5 mkg GCS izraisītas osteoporozes profilaksei un 0,75–1 mkg droši diagnosticētas osteoporozes gadījumos.

Efektīva kombinēta zāle ir kalcijs-D3 Nycomed, kas vienā tabletē satur 500 mg elementārā kalcija un 200 SV D vitamīna. Lietojot 1 vai 2 tabletes no šīm zālēm (atkarībā no uztura paradumiem, vecuma un fiziskās aktivitātes līmeņa), pilnībā tiek nosegta ieteicamā šo vielu dienas deva un tā ir absolūti droša pat ilgstošas lietošanas gadījumā.

Imunoloģiskie aspekti osteoartrīta gadījumā

Pašlaik imūnsistēmas mediatoru (citokīnu un augšanas faktoru) nozīmīgā loma KTK remodelācijas procesu lokālajā regulācijā nav apšaubāma. Tiek uzskatīts, ka imūnsistēmas mediatoru sistēmas traucējumiem ir svarīga loma sekundārās osteoporozes patoģenēzē uz RZS fona.

Osteoblastiem piemīt līdzīgas morfoloģiskās īpašības kā dažām kaulu smadzeņu stromas šūnu līnijām, un tie spēj sintezēt citokīnus (CSF, interleikīnus). Pēdējais liecina par osteoblastu līdzdalību gan kaulu audu remodelācijas procesā, gan mielopoēzē. Tā kā osteoklasti rodas no hematopoētiskajām granulocītu-makrofāgu koloniju veidojošajām vienībām (CFU), kas ir monocītu/makrofāgu prekursori, hematopoēzes un osteoklastoģenēzes agrīnās stadijas tiek regulētas līdzīgā veidā. Osteoklastu attīstībā piedalās citokīni, kuriem vienlaikus ir vadoša loma lokālu un sistēmisku iekaisuma reakciju regulēšanā dažādās cilvēku slimībās - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošie faktori (GM-CSF). Svarīgi ir arī tas, ka citokīnu ar osteoklastogēnām (IL-6 un IL-11) un osteoblastogēnām (LIF) īpašībām darbību mediē līdzīgi molekulāri mehānismi, proti, glikoproteīna 130 (GP-130) modulācija, kas ir iesaistīts citokīnu mediēta aktivācijas signāla pārraidē uz mērķa šūnām. Jāatzīmē, ka estrogēni nomāc, savukārt 1,25(OH) 2D3 _unPTH pastiprina GP-130 ekspresiju kaulu smadzeņu šūnās. Tādēļ hormonu līmeņa izmaiņas (tostarp tās, kas rodas akūtas fāzes reakcijas fonā, kas saistīta ar autoimūnu iekaisumu RS gadījumā) var ietekmēt osteoklastu un osteoblastu prekursoru jutību pret kaulu audu remodelācijas procesā iesaistīto citokīnu iedarbību.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]