Neirofibromatoze: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Neirofibromatoze (Reklinghauzena slimība) ir iedzimta slimība, kam raksturīgas ekto- un mezodermālo struktūru, galvenokārt ādas, nervu un skeleta sistēmu, malformācijas ar paaugstinātu ļaundabīgu audzēju attīstības risku.

Neirofibromatoze ir relatīvi izplatīta, ļoti penetranta, autosomāli dominanti pārmantota slimība ar mainīgu ekspresiju, kas pieder pie fakomatožu grupas. Ir pierādīta augsta (gandrīz puse gadījumu) jaunu mutāciju rašanās biežums. Saskaņā ar V. M. Rikardi klasifikāciju (I982) tiek izdalīti septiņi slimības veidi. Visizplatītākais (85% no visiem gadījumiem) ir I tips (sin.: klasiskā neirofibromatoze, perifērā neirofibromatoze, Reklinghauzena slimība), kura gēna lokuss ir 17q 11.2. Ir pierādīta arī II tipa (centrālā neirofibromatoze, divpusēja akustiskā neiroma) ģenētiskā neatkarība, gēna lokuss ir 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neirofibromatozes cēloņi un patogeneze

Reklinghauzena slimība ir autosomāli dominējoša slimība, gēna lokuss ir 17q 11.2. Slimību izraisa spontāna gēna mutācija. Neirofibromatozes neesamība gēna mutācijas rezultātā var veicināt audzēja procesa sākšanos. Lielākā daļa gadījumu ir jaunu mutāciju rezultāts, galvenokārt tēva izcelsmes.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Neirofibromatozes patomorfoloģija

Neirofibromas atrodas dermā un zemādas audu augšdaļā, tām nav kapsulas, tās sastāv no vārpstveida un noapaļotām šūnām. Lielākajai daļai audzēju ir daudz audu bazofilu. Stroma veido ievērojamu audzēja daļu. To pārstāv brīvi izvietotas kolagēna šķiedras, kuru kūlīši ir savijušies, iet dažādos virzienos, ir bāli iekrāsoti ar eozīnu, kā arī plānsienu asinsvadi. Audu bazofili un makrofāgi atrodas perivaskulāri. Imunomorfoloģiskie pētījumi liecina, ka stromā dominē I un III tipa kolagēns. Liels III tipa kolagēna daudzums norāda uz audzēja nenobriedušu stāvokli. Pozitīva reakcija uz S-100 proteīnu, kas ir neirogēnu šūnu marķieris, norāda uz audzēja neirogēnu izcelsmi. Dažreiz atsevišķās audzēja zonās vai visā audzējā tiek novērota stromas mukoīdā distrofija, kas, iekrāsojot ar toluidīnzilo, atklājas kā metahromāzija. Ir aprakstīti neirofibromas histoloģiskie varianti: miksoīds. kas stromā satur daudz mucīna; pleksiforms, kas sastāv no daudziem neregulāras formas nervu kūlīšiem, kas iestrādāti matricā, kurā ir mainīgs daudzums vārpstveida šūnu, viļņainu kolagēna šķiedru, mucīna un audu bazofilu; satur struktūras, kas atgādina taustes asinsķermenīšus; pigmentēts (vai melanocītisks); atgādina izaugumu dermatofibrosarkomu.

Elektronmikroskopiskā izmeklēšana atklāja, ka apaļās šūnas pēc struktūras ir līdzīgas neirolemocītiem, vārpstveida šūnu smalkā struktūra atbilst perineurālo fibroblastu struktūrai. Neirolemocītiem citoplazmā ir aksoni, šūnas ieskauj nepārtraukta 50–70 nm plata bazālā membrāna. Perineāriem fibroblastiem ir iegarena forma, plāni bipolāri izaugumi, gar šūnas membrānu atrodas pinocitotiskas pūslīši, ko ieskauj pārtraukta, dažreiz daudzslāņu bazālā membrāna. Šūnas ieskaujošā bazālā membrāna satur IV un V tipa kolagēnu un laminīnu. Abi šūnu veidi, kas veido audzēju, spēj sintezēt prokolagēnu. Daži autori atzīmē noteiktu šūnu elementu pārsvaru neirofibromās. Ir aprakstīti audzēji, kas sastāv tikai no neirolemocītiem vai tikai no perineurālām fibroblastu tipa šūnām.

Histoloģiskā ādas izmeklēšana no "kafijas pienā" plankumu zonas atklāj lielu melanīna daudzumu bazālajās un suprabazālajās dzeloņainajās epitēlija šūnās. Pigmenta granulas atrodas gan melanocītos, gan epitēlija šūnās. Neirofibromatozei raksturīgas sfēriskas vai elipsoīdas formas milzu granulas (makromelanosomas), kas atrodas ne tikai bazālajā slānī, bet arī augstāk, līdz pat raga slānim. Šo elementu elektronmikroskopiskā izmeklēšana parādīja, ka melanocīti pēc struktūras maz atšķiras no līdzīgām normālām šūnām. Tie satur trīs veidu melanosomas: mazas normālas struktūras melanosomas (tās dominē); lielākas granulētas ar vidēju elektronu blīvumu un sablīvētu centru un makromelanosomas - milzu pigmenta granulas. Makromelanosomas parasti atrodas kodola tuvumā, sastāv no elektronblīvas matricas, elektronblīviem membrānas pārklātiem apaļiem ķermeņiem ar diametru 40-50 nm ar mazāk blīvām granulām iekšpusē un mazām granulām ar vidēju elektronu blīvumu. Pēc šo komponentu skaita un sadalījuma izšķir trīs veidu makromelanosomas, kas acīmredzot pārstāv dažādas to attīstības stadijas.

Pseidoatrofisko plankumu zonā tika konstatēta kolagēna šķiedru skaita samazināšanās dermā un perivaskulāri šūnu kopumi, kas ir neirolemocītu tipa šūnas, kas ieskauj daudzas mielinizētas un nemielinizētas nervu šķiedras.

Histoloģiskā pētījumā uz plaukstām pigmentplankumi atklāja ierobežotu akantozi ar epidermas izaugumu pagarināšanos, palielinātu melanīna saturu epidermā bez melanocītu skaita palielināšanās. Zemāk esošajā dermā tika atrasti nelieli vārpstveida šūnu kopumi un viļņotas kolagēna šķiedras, kas atgādināja miniatūras neirofibromas.

Švanomas (neirolemmomas) ir iekapsulēti audzēji, kas sastāv no iegarenām vārpstveida šūnām (Švāna šūnām) un fibrilāras eozinofilas ekstracelulāras matrices.

Paralēlu šūnu rindu uzkrāšanās zonas sauc par Antoni A zonām. Paralēlas šūnu rindas, kas viena no otras atdalītas ar bezšūnu telpu, veido raksturīgus Verokeja ķermeņus. Tūskainas mucinozas stromas zonas sauc par Antoni B zonām.

Neirofibromatozes histoģenēze

Daudzi histoģenēzes jautājumi ir pretrunīgi, slimības klīniskā polimorfisma iemesli nav skaidri. R. P. Bolandes (1974) piedāvātais neirokristopātijas jēdziens ļauj izskaidrot klīnisko izpausmju polimorfismu ar neironālā cekuluma attīstības, migrācijas, augšanas un tā šūnu diferenciācijas pārkāpumu. No neironālā cekuluma cēlušās šūnas ir lokalizētas dažādos orgānos un sistēmās, un to disfunkcija vienā orgānā var izraisīt vienlaicīgu disfunkciju citos audos.

Imunohistoķīmiskie pētījumi ir parādījuši, ka neirofibromas šūnas ir neirogēnas izcelsmes. Perineirālie fibroblasti var diferencēties no mezodermāliem elementiem vai no primitīvas neiroektodermālas mezenhīmas. Izmantojot audu kultūru, ir pierādīts, ka perineurālie fibroblasti proliferējas fibroblastus stimulējošā faktora ietekmē, bet tā stimulējošās ietekmes neesamība uz veselu indivīdu fibroblastu kultūru norāda, ka audzēja fibroblasti būtiski atšķiras no normāliem fibroblastiem. H. Nakagawa et al. (1984) uzskata, ka makromelanosomas veidojas parasto melanosomu kompleksu sadalīšanās procesā, saplūstot savā starpā un ar lizosomām, veidojot autofagosomas. Šī viedokļa atbalstam tiek sniegti dati par skābās fosfatāzes klātbūtni makromelanosomās, kas ir raksturīga lizosomām, kā arī makromelanosomu atklāšanu citās šūnās (epitēliocītos, intraepidermālos makrofāgos).

Neirofibromatozes histopatoloģija

Neirofibromām raksturīga vārpstveida šūnu ar viļņainiem kodoliem, šķiedru šķiedrām, plānsienu asinsvadiem, nervu saišķu paliekām, audu bazofiliem un pigmenta plankumos - milzu pigmenta granulām (makromelanosomām) un DOPA pozitīviem melanocītiem - proliferācija. Neirofibromu aktīvās augšanas stadijā tiek atzīmēts skābo mukopolisaharīdu daudzuma palielināšanās.

Neirofibromatozes simptomi

Slimība parasti sākas bērnībā. Klīnisko ainu raksturo pigmenta plankumu un neirofibromu parādīšanās. Agrākā pazīme ir vairāki, ovāli, mazi pigmenta plankumi ar gludu virsmu dzeltenbrūnā krāsā ("kafijas ar pienu" krāsā). Plankumi galvenokārt atrodas uz rumpja, padusēs un cirkšņa krokās. Ar vecumu plankumu izmērs un skaits palielinās. Otra raksturīgā pazīme ir neirofibromas (ādas un/vai zemādas) nesāpīgu trūcei līdzīgu izvirzījumu veidā līdz pat vairākiem centimetriem diametrā. Palpējot audzējam līdzīgus veidojumus, pirksts iekrīt it kā tukšumā (simptoms "iekrišana tukšumā" vai "zvana pogas" fenomens). Tām ir normālas ādas krāsa, rozīgi zilgana vai brūngana, mīksta konsistence vai, reti, blīva. Neirofibromas galvenokārt atrodas uz rumpja, bet var atrast jebkurā vietā. Dažreiz ir difūza neirofibromatoze ar pārmērīgu saistaudu, ādas un zemādas audu proliferāciju, veidojoties milzu audzējiem (milzu neirofibromas). Plexiformas neirofibromas bieži parādās gar nervu stumbriem (galvaskausa nerviem, kakla un ekstremitāšu nerviem). Tās visbiežāk pārvēršas neirofibrosarkomās (ļaundabīgās švannomas). Neirofibromu apvidū var būt dažāda veida jutīguma traucējumi. Subjektīvi jūtamas sāpes, parestēzija, nieze. Pašlaik, lai noteiktu diagnozi, jāņem vērā divu vai vairāku no šiem simptomiem klātbūtne:

• seši vai vairāk café-au-lait plankumi, kuru diametrs ir lielāks par 5 mm pirmspubertātes vecuma bērniem un lielāks par 15 mm pēcpubertātes vecuma bērniem;
• divas vai vairākas jebkura veida neirofibromas vai viena pleksiforma neirofibroma;
• mazi pigmenta plankumi, kas atgādina vasaras raibumus padusēs un cirkšņa krokās;
• redzes nerva glioma;
• divi vai vairāki Lita mezgli;
• galvaskausa spenoidālā kaula spārna displāzija vai cauruļveida kaulu kortikālā slāņa retināšana ar vai bez pseidoartrozes;
• Neirofibromatoze pirmās pakāpes radiniekiem.

Mutes dobumā, mugurkaula saknīšu rajonā, galvaskausa iekšpusē var novērot vairākus audzējam līdzīgus veidojumus, kas izpaužas ar atbilstošiem simptomiem. Slimība bieži tiek kombinēta ar muskuļu un skeleta sistēmas, nervu, endokrīnās un sirds un asinsvadu sistēmu patoloģijām.

Galvenie I tipa neirofibromatozes ādas simptomi ir pigmenta plankumi un neirofibromas. Agrākais simptoms ir lieli dzeltenbrūni pigmenta plankumi ("café au lait"), kas ir vai nu iedzimti, vai parādās drīz pēc dzimšanas. Nelieli pigmenta plankumi, kas atgādina vasaras raibumus, galvenokārt atrodas padusēs un cirkšņu krokās. Neirofibromas (ādas un/vai zemādas), parasti vairākas, parasti parādās dzīves otrajā desmitgadē. Tām ir normālas ādas krāsa - rozīgi zilgana vai brūngana. Virs dziļi novietotiem audzējiem raksturīga trūces formas izaugums, kuru palpējot pirksts iekrīt it kā tukšumā. Plexiformas neirofibromas, kas ir difūzi audzējam līdzīgi izaugumi gar nervu stumbriem, parasti ir iedzimtas. Tās var atrasties gan virspusēji - gar galvaskausa nerviem, kakla un ekstremitāšu nerviem, gan dziļi mediastīnā, retroperitoneālā telpā, paraspināli. Virspusējās plexiformas neirofibromas var izskatīties kā sakulāri karājoši, masīvi lobulāri audzēji, bieži vien hiperpigmentēti. To dziļumos palpē sabiezējušus, līkumotus nervu stumbrus (elefantiāze neirofibromatoza). Dziļas pleksiformas neirofibromas klātbūtni var norādīt ar lieliem, matainiem pigmentētiem plankumiem, īpaši tiem, kas šķērso ķermeņa viduslīniju. Pleksiformas neirofibromas visbiežāk ir pakļautas ļaundabīgai attīstībai, attīstoties neirofibrosarkomai. Citas dažreiz novērotās ādas izpausmes ir zilgani zili un pseidoatrofiski plankumi, melanotiski plankumi uz plaukstām un pēdām, neirinomas. Bērniem juvenīlo ksantogranulomu parādīšanās bieži vien ir saistīta ar mielocitārās leikēmijas attīstību.

Patoloģiskas izmaiņas var novērot gandrīz visos orgānos un sistēmās, visbiežāk redzes, nervu, skeleta un endokrīnās sistēmas orgānos.

I tipa neirofibromatozes diagnozei ir nepieciešamas divas vai vairākas no šādām pazīmēm (PVO, 1992): seši vai vairāk kafejnīcas plankumi, kuru diametrs ir lielāks par 5 mm pirmspubertātes vecuma bērniem un/vai 15 mm pēcpubertātes vecuma bērniem; divas vai vairākas jebkura veida neirofibromas vai viena pleksiforma neirofibroma; mazu pigmentētu plankumu, kas atgādina vasaras raibumus, klātbūtne padušu un cirkšņu krokās; redzes nerva glioma; divi vai vairāki Liša mezgliņi; sfenoidālā spārna displāzija vai cauruļveida kaulu kortikāla retināšana ar vai bez pseidoartrozes; I tipa neirofibromatozes klātbūtne pirmās pakāpes radiniekiem saskaņā ar tiem pašiem kritērijiem.

Pamatojoties uz galveno ādas izpausmju attiecību, mēs identificējām 4 I tipa neirofibromatozes klīniskās formas: ar galvenokārt neirofibromu klātbūtni; lieli pigmenta plankumi; ģeneralizēti sīki plankumi; jaukti.

II tipa (centrālās) neirofibromatozes attīstība ir saistīta ar gēna primārā produkta - švanomas (merlīna) - neesamību, kas, domājams, kavē audzēja augšanu šūnu membrānu līmenī. Ādas izpausmes var būt minimālas: pigmenta plankumi rodas aptuveni 42% pacientu, neirofibromas - 19%. Tipiskāki ir sāpīgi, blīvi un kustīgi zemādas audzēji - neirinomas (švanomas). Divpusēja dzirdes nerva neirinoma (švanoma) attīstās gandrīz visos gadījumos un izraisa dzirdes zudumu, parasti 20-30 gadu vecumā. II tipa neirofibromatozes diagnozi var noteikt, ja ir viens no šādiem kritērijiem: radioloģiski apstiprināta divpusēja akustiskā neirinoma; divpusēja akustiskā neirinoma pirmās pakāpes radiniekam un jebkura no šīm pazīmēm probandā:

• vienpusēja akustiskā neiroma;
• pleksiforma neirofibroma vai divi citi audzēji: meningiomas, gliomas, neirofibromas, neatkarīgi no to atrašanās vietas;
• jebkurš intrakraniāls vai mugurkaula audzējs.

III tipa jeb jaukto (centrāli perifēro) neirofibromatozi raksturo centrālās nervu sistēmas audzēji, kas attīstās 20–30 gadu vecumā un parasti strauji progresē. Neirofibromu klātbūtne plaukstās tiek uzskatīta par diagnostikas kritēriju, kas ļauj diferencēt slimību no II tipa centrālās neirofibromatozes, tomēr, pēc mūsu datiem, neirofibromas uz plaukstām un pēdām rodas 24 % pacientu ar 1. tipa neirofibromatozi.

IV tipa (varianta) neirofibromatozes atšķiras no II tipa centrālās neirofibromatozes ar lielāku ādas neirofibromu skaitu, lielāku redzes nerva gliomas, neirolēmu un meningiomu attīstības risku.

V tipa neirofibromatoze - segmentāla neirofibromatoze, kam raksturīgi vienpusēji jebkura ādas segmenta vai tā daļas bojājumi (neirofibromas un/vai pigmenta plankumi). Klīniskā aina var līdzināties hemihipertrofijai.

VI tipa neirofibromatozi raksturo neirofibromu neesamība;
tiek konstatēti tikai pigmenta plankumi.

VII tipa neirofibromatoze ir vēlīna slimības variācija, kurai raksturīga neirofibromu parādīšanās pēc 20 gadu vecuma.

Neirofibromatozes zarnu formu raksturo zarnu audzēju attīstība pieaugušajiem; klasiskā I tipa simptomi tiek novēroti reti.

Pigmentēti plankumi var būt Leškes sindroma sastāvdaļa. Neirofibromatoze var būt saistīta ar Nūnana sindromu, feohromocitomu un divpadsmitpirkstu zarnas karcinoīdu.