Mednieka sindroms

Hantera sindroms ir ģenētisks defekts intracelulārajā ogļhidrātu (glikozaminoglikānu) katabolismā, kas vīriešiem tiek pārnests ar X hromosomu saistītu recesīvu mantojumu un izraisa skeleta un orgānu anomālijas un garīgu atpalicību.

Šo sindromu sauc arī par II tipa mukopolisaharidozi un klasificē kā lizosomu uzkrāšanās slimību. Saskaņā ar ICD-10 šī iedzimtā enzimopātija tiek klasificēta kā vielmaiņas traucējumi un tai ir kods E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemioloģija

Pēc ārvalstu ekspertu domām, pasaulē ir tikai aptuveni divi tūkstoši dzīvu pacientu, kas cieš no Hantera sindroma. 500 no viņiem dzīvo ASV, 70 Korejā, 20 Filipīnās, 6 Īrijā. Pa vienam dzīvam pacientam ir saskaitīts Čīlē, Pakistānā, Indijā, Palestīnā, Saūda Arābijā, Irānā un Jaunzēlandē.

Pētījumā par saslimstību britu vīriešu vidū tika atklāts, ka tas bija aptuveni viens gadījums uz 130 000 dzīvi dzimušiem zēniem.

Saskaņā ar citiem avotiem, Eiropas valstīs Hantera sindroms tiek atklāts vienam zēnam no katriem 140–156 tūkstošiem dzīvi dzimušu vīriešu dzimuma bērnu.

Meitenēm šīs slimības sporādiski gadījumi ir ārkārtīgi reti.

[ 5 ]

Cēloņi Mednieka sindroms

Ģenētiķi ir noskaidrojuši, ka Hantera sindroma cēloņi ir mutācijas IDS gēnā (atrodas X hromosomā, lokusā Xq28), kas kodē I2S enzīmu.

Mukopolisaharīdi, kas pazīstami arī kā glikozaminoglikāni (GAG), ir ogļhidrātu komponents sarežģītu olbaltumvielu makromolekulās, ko sauc par proteoglikāniem, kas aizpilda telpas starp šūnām un veido matricu. Matrica ieskauj šūnas un būtībā ir audu "karkass". Taču, tāpat kā daudzi citi organisma bioķīmiskie komponenti, proteoglikāni ir pakļauti metabolismam. Jo īpaši divu veidu GAG molekulas, dermatāna sulfāts un heparāna sulfāts, ir jāmetabolizē ar enzīmu I2S, kas to sastāvā ir sulfētas alfa-L-iduronskābes veidā.

Šī enzīma deficīts Hantera sindroma gadījumā noved pie nepilnīgas dermatāna un heparāna sulfāta hidrolīzes, un tie uzkrājas gandrīz visu audu (ādas, skrimšļu, cīpslu, starpskriemeļu disku, kaulu, asinsvadu sieniņu utt.) šūnu lizosomās. Šāds glikozaminoglikānu katabolisma pārkāpums rada patoloģiskas izmaiņas audu struktūrā, un tas savukārt izraisa anatomisku defektu veidošanos un dažādu sistēmu un orgānu funkcionālos traucējumus.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Riska faktori

Acīmredzami II tipa mukopolisaharidozes mantošanas riska faktori vīriešu dzimuma bērnam: bojāta gēna klātbūtne veselas mātes X hromosomā (viņai ir otrā X hromosoma, kas kompensē gēna mutāciju), bet ir izmainītā IDS gēna nesēja.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Pētot Hantera sindroma patoģenēzi, endokrinologi pacientiem ar šo slimību ir atklājuši viena no lizosomu hidrolāžu klases intracelulārajiem enzīmiem – iduronāta sulfatāzes (I2S), kas nodrošina mukopolisaharīdu sadalīšanās procesu, – deficītu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi Mednieka sindroms

Ātrums, ar kādu slimība progresē no sākotnējās stadijas līdz klīniski smagai formai, ir ļoti atšķirīgs, un Hantera sindroma simptomi – tas ir, to klātbūtne un izpausmes pakāpe – katrā konkrētā gadījumā atšķiras.

Šī iedzimtā slimība ir progresējoša patoloģija pat tad, ja diagnoze ir formulēta kā novājināta vai viegla forma. Ir acīmredzams, ka II tipa mukopolisaharidozes izpausmes forma ir atkarīga no ģenētisko mutāciju rakstura un nosaka gan slimības izpausmes vecumu, gan patoloģijas smagumu. Smagas Hantera sindroma formas (A tips) pazīmes parādās vidēji divu ar pusi gadu vecumā un ļoti strauji pastiprinās. Pacientiem ar novājinātu formu (B tips) simptomi var parādīties piecu līdz astoņu gadu vecumā (vidēji, saskaņā ar statistiku, 4,5 gadu vecumā) vai pat pusaudža gados.

Jāpatur prātā, ka pirmās Hantera sindroma pazīmes neizpaužas bērna piedzimšanas brīdī, bet sāk kļūt pamanāmas pēc pirmā dzīves gada. Šie simptomi ir nespecifiski – biežas augšējo elpceļu infekcijas, ausu iekaisums, cirkšņa vai nabas trūces, tāpēc ir grūti uzreiz noteikt diagnozi.

Tā kā glikozaminoglikānu uzkrāšanās dažādu audu šūnās turpinās, parādās Hantera sindroma klīniskie simptomi, piemēram:

• sejas vaibstu palielināšanās un rupjība vairāku disostožu dēļ (pilnas lūpas, lieli apaļi vaigi, plats deguns ar saplacinātu tiltiņu, sabiezējusi mēle);
• liela galva (makrocefālija);
• kakla mugurkaula saīsināšana;
• palielināts vēdera izmērs;
• zema, aizsmakusi balss (balss saišu paplašināšanās dēļ);
• stridora (sēkšanas) elpošana;
• apnoja (elpošanas apstāšanās miega laikā);
• nepareiza zobu rindas veidošanās (lielas starpzobu telpas, sabiezētas smaganas);
• ādas sabiezēšana un elastības samazināšanās;
• ziloņkaula krāsas papulāri ādas bojājumi sietveida rakstā starp lāpstiņām uz muguras, krūšu sānos, uz rokām un kājām (šīs pazīmes ir gandrīz patognomoniskas Hantera sindromam);
• progresējošs dzirdes zudums;
• aknu un liesas palielināšanās (hepatosplenomegālija);
• augšanas aizture (īpaši pamanāma pēc trim gadiem);
• locītavu kustīguma ierobežojums, kas izraisa ataksiju (fleksijas kontraktūras multipleksa desostozes un skrimšļa un cīpslu struktūras spriegumu dēļ);
• garīga atpalicība;
• garīgi traucējumi uzmanības deficīta, agresijas un trauksmes lēkmju, miega traucējumu, kompulsīvu traucējumu u.c. veidā.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikācijas un sekas

GAG turpmākās uzkrāšanās sekas un komplikācijas šūnu lizosomās ietekmē:

• sirds funkcijas (vārstuļu un miokarda sabiezēšanas dēļ attīstās kardiomiopātija un vārstuļu anomālijas);
• elpošanas ceļi (obstrukcijas attīstība heparāna un dermatāna sulfāta uzkrāšanās dēļ trahejas audos);
• dzirde (pilnīgs kurlums);
• muskuļu un skeleta sistēma (mugurkaula deformācija, iegurņa vai augšstilba galvas displāzija, plaukstas kauli, agrīna osteoartrīts, kustību problēmas);
• intelekts un kognitīvās funkcijas (ar neatgriezenisku garīgās attīstības regresiju);
• Centrālā nervu sistēma un psihe (uzvedības problēmas).

Hantera sindroma B tipa gadījumā viens orgāns var būt patoloģiski izmainīts, savukārt intelektuālās spējas gandrīz nemainās: visbiežāk var būt traucētas verbālās prasmes un lasītprasme. Vidējais nāves vecums vieglos slimības gadījumos ir 20–22 gadi, bet paredzamais dzīves ilgums var būt aptuveni 40 gadi vai vairāk.

Smagā sindroma forma izraisa agrāku mirstību (12–15 gadi) kardiorespiratorisku komplikāciju rezultātā.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika Mednieka sindroms

Mūsdienās Hantera sindroma diagnoze ietver:

• redzamu slimības pazīmju pārbaude un identificēšana;
• testi: urīns glikozaminoglikānu līmeņa noteikšanai un asinis I2S enzīma aktivitātes noteikšanai;
• Ādas biopsija iduronāta sulfatāzes klātbūtnei fibroblastos un tās funkcionālās atbilstības noteikšana.

Ģenētiskā analīze (pirmsdzemdību diagnostika) tiek veikta šī sindroma ģimenes anamnēzē, kuras gadījumā tiek veikta augļūdeņu maisa punkcija un pārbaudīta I2S fermentatīvā aktivitāte augļūdeņos. Ir arī metodes šī enzīma aktivitātes noteikšanai augļa nabassaites asinīs vai horiona bārkstiņu audos (ar kordocentēzi un biopsiju).

Instrumentālā diagnostika tiek veikta:

• Visu kaulu rentgenogrāfija (lai noteiktu osifikācijas anomālijas un kaulu deformācijas);
• Vēdera dobuma orgānu ultraskaņa;
• spirometrija;
• EKG (lai noteiktu sirdsdarbības traucējumus);
• EEG, CT un MRI smadzenēs (lai atklātu smadzeņu izmaiņas).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferenciālā diagnoze

Diferenciāldiagnostikas mērķis ir atšķirt Hantera sindromu no citiem mukopolisaharidozes veidiem (Hurlera, Šē, Hurlera sindromiem utt.), lipohondrodistrofijas (gargoilisma), vairāku sulfatāžu deficīta (mukosulfatidozes) utt.

Profilakse

Iedzimtu sindromu, tostarp mukopolisaharidozes, profilakse ir iespējama tikai ar pirmsdzemdību diagnostikas palīdzību, kā arī ar nākamo vecāku ģenētisko testēšanu, plānojot grūtniecību un konsultējot ģimenes, kurām jau ir slims bērns.

Dažiem bērniem ar Hantera sindromu agrīna diagnostika var novērst vai aizkavēt nopietnu patoloģijas seku attīstību, lai gan pat enzīmu aizstājterapija nevar izārstēt ģenētisko defektu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognoze

Lai gan ārstēšana var palielināt paredzamo dzīves ilgumu un uzlabot bērnu ar šo patoloģiju dzīves kvalitāti, pacienti ar smagu Hantera sindromu mirst pirms 15 gadu vecuma sasniegšanas. Un, ja nav garīgu simptomu, šādi pacienti ar smagu invaliditāti var dzīvot divreiz ilgāk.