Lesch-Nyhan sindroms

Leša-Nīhana sindromu sauc par iedzimtu slimību, kam raksturīgi vielmaiņas traucējumi, kuru pamatā ir pārmērīga urīnskābes veidošanās, neiropsihiatrisko funkciju traucējumi, kas simptomiem atgādina cerebrālo trieku, uzvedības anomālijas, kas izpaužas kā tieksme uz paškaitējumu un obsesīva agresivitāte kombinācijā ar garīgu atpalicību.

Šī ne pārāk izplatītā slimība jau ilgu laiku ir piesaistījusi uzmanību, tās pirmais apraksts datēts ar 13. gadsimta vidu. Un tikai 1964. gadā medicīnas students M. Lešs un viņa skolotājs V. Nīhans, aprakstot šo slimību kā neatkarīgu, iemūžināja savus vārdus tās nosaukumā. Un trīs gadus vēlāk zinātnieku grupa atklāja, ka to izraisa purīnu metabolisma katalizatora fermentatīvās aktivitātes trūkums.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemioloģija

Šīs slimības epidemioloģija klasiskajā formā tiek lēsta kā viens gadījums uz 200–380 tūkstošiem iedzīvotāju. Sindroma variāciju biežums nav zināms. Gandrīz visas epizodes reģistrētas vīriešiem, retās sindroma epizodes sievietēm skaidrojamas ar nejaušu X hromosomas inaktivāciju. Pašlaik ir zināmi vairāk nekā 600 GPRT gēna mutācijas gadījumi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cēloņi Lesch-Nyhan sindroms

Šo slimību nosaka purīna nukleotīdu metabolisma procesa patoloģija, ko izraisa iedzimts GPRT (otrās fosforiboziltransferāzes) fermentatīvs deficīts, kas katalizē guanīna un hipoksantīna sekundāro konversiju atbilstošajos mononukleotīdos.

GPRT gēns atrodas X hromosomas garajā rokā un tiek pārmantots no mātes nākamo paaudžu vīriešiem, t.i., riska faktori ir šī sindroma epizodes iepriekšējās paaudzēs.

Šīs slimības patogenēzes galvenais iemesls ir hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes trūkums. Šādos apstākļos purīni tiek sadalīti un izdalīti urīnskābes veidā. Organismā ir iekļauts kompensācijas mehānisms, kas paātrina purīnu bāzu sintēzi, lai kompensētu zaudējumus, kas rodas to iznīcināšanas rezultātā. Purīnu biosintēzes ātrums pārsniedz to iznīcināšanas ātrumu, kas ir galvenais urīnskābes pārprodukcijas iemesls un noved pie asins plazmas pārsātināšanās ar nātrija urātiem.

Rezultātā tie kristalizējas dažādos ķermeņa orgānos un audos, veidojot tofi (podagras veidojumus). Urīnskābes kristāli, nonākot locītavās, izraisa iekaisumu un podagras artrītu.

Nieres reaģē arī uz hiperurikēmiju, paātrinot urīnskābes izdalīšanos, kas var izraisīt urātu veidojumu veidošanos. Tās var būt ne tikai smiltis, bet arī akmeņi, kas var bloķēt urīna izdalīšanos un izraisīt hematūriju un urīnceļu infekciju.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Joprojām ir daudz jautājumu par nervu sistēmas un uzvedības traucējumu patogenezi Leša-Nīhana sindroma gadījumā. Neiroprocesu ķīmiskie un vizualizācijas pētījumi liecina, ka pacientiem ir ievērojams dopamīna līmeņa samazinājums (līdz pat 90%) bazālajos ganglijos, kas ir saikne starp smadzeņu garozas apgabaliem, kas atbild par asociatīvo domāšanu un kustību koordināciju. Tas var izskaidrot kustību traucējumu un uzvedības noviržu rašanos.

Bioķīmiskie procesi, kas rodas hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes trūkuma rezultātā un ietekmē bazālos ganglijus un jo īpaši dopamīnu, vēl nav noskaidroti. Enzīmu deficīta dēļ cerebrospinālajā šķidrumā koncentrējas hipoksantīns, nevis urīnskābe. Skābe netiek sintezēta smadzeņu audos un neiekļūst hematoencefāliskajā barjerā. Uzvedības anomālijas acīmredzot neizraisa asins plazmas pārsātinājums ar nātrija urātiem vai hipoksantīna koncentrācija. Šeit spēlē lomu citi apstākļi, jo daļējs enzīmu aktivitātes zudums izraisa tikai podagru, un Leša-Nīhana sindroma attīstība notiek ar absolūtu GPRT enzīmu aktivitātes neesamību.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi Lesch-Nyhan sindroms

Ievērojama daļa pacientu jau pirmajā dzīves gadā novēro motorikas traucējumus, no 0,5 līdz 1,5 gadiem viņi sāk pamanīt nekoordinētas nebrīvprātīgas kustības, kas raksturīgas ekstrapiramidāliem traucējumiem. Pamatojoties uz klīnisko ainu, bērniem bieži kļūdaini tiek diagnosticēta cerebrālā trieka.

Nelielam skaitam pacientu ar šo patoloģiju ir simptomi, kas liecina par palielinātu urīnskābes veidošanos. Zīdaiņu mātes autiņbiksītēs var redzēt "oranžas smiltis", tas ir, urīnskābes sāļu nogulsnēšanos (kristalūrija) vai sarkano asins šūnu nogulsnēšanos urīnā (mikrohematūrija). Pirmās šī sindroma pazīmes var izpausties kā pilnīga vai daļēja nieru disfunkcija vai hematūrija akmeņu veidošanās dēļ urīnceļu sistēmā.

Zīdaiņa vecumā agresija pret sevi gandrīz netiek novērota, tomēr ar vecumu šis simptoms ir raksturīgs visiem pacientiem. Pašagresijas klātbūtne kombinācijā ar intelektuālo atpalicību un hiperurikēmiju ir šīs slimības diagnoze.

Ārējie simptomi, kas ļauj diagnosticēt šo ģenētisko patoloģiju, tiek klasificēti šādās grupās:

• nervu sistēmas traucējumi - muskuļu hipertoniskums, konvulsīva gatavība, hiperkinēze, bieža vemšana bez redzama iemesla, aizkavēta attīstība, gan fiziska, gan garīga (bērni sāk sēdēt, staigāt, runāt ar kavēšanos no normas), var novērot dizartriju, epilepsijas sindromu, augšējo vai apakšējo ekstremitāšu parēzi;
• vielmaiņas traucējumi – pastāvīgas slāpes, bieža un bagātīga urinēšana, artrīts (galvenokārt skar pirkstu locītavas), podagras mezgli ausu ļipiņās, kristalūrija, aizkavēta augšana un pubertāte;
• uzvedības anomālijas - paaugstināta nervozitāte, pēkšņas garastāvokļa svārstības ar agresīvas attieksmes pārsvaru pret sevi, lietām, apkārtējiem cilvēkiem; no zobu nākšanas brīža uz ķermeņa, vaigu iekšpusē, pirkstiem parādās traumu pēdas.

Slimības sākotnējo stadiju raksturo psihomotorā atpalicība, vēlāk pievienojas muskuļu hipertoniskums un hiperkinēzes un hipokinēzes kombinācija. Līdz ar zobu parādīšanos kļūst izteikta tieksme uz paškaitējumu. Autoagresija izpaužas kā lūpu, nagu, pirkstu košana, sejas ādas kasīšana līdz asiņošanai. Sāpju slieksnis nemazinās, tāpēc paškaitējumu pavada sāpju izraisīti kliedzieni. Šajā stadijā pacienti ir agresīvi ne tikai pret sevi, bet arī pret apkārtējiem cilvēkiem, dzīvniekiem un lietām.

Leša-Nīhana sindroma klīniskie veidi tiek klasificēti pēc hipoksantīna-guanīna fosforiboziltransferāzes aktivitātes pakāpes. Klasiskais slimības veids tiek novērots, ja nav HPRT fermentatīvās aktivitātes.

Ar daļēju deficītu (1,5–2% no normas) dominē centrālās nervu sistēmas simptomi.

Ja deficīts pārsniedz 8% no normas, tad garīgās spējas praktiski bez novirzēm, bet šāda veida simptomus pavada smagas podagras izpausmes.

Autoagresija nav raksturīga latentiem slimības variantiem, bet dažreiz pacientiem rodas viegla distonija.

Komplikācijas un sekas

Sindroma sekas un komplikācijas tā klasiskajā formā ir saistītas ar daudzām psiholoģiskām un neiroloģiskām problēmām, pacienti nespēj patstāvīgi pārvietoties, nevar par sevi parūpēties un visbiežāk atrodas psihiatriskajās slimnīcās. Fiziskais stāvoklis ir neapmierinošs (podagra, nierakmeņi), paredzamais dzīves ilgums ir zems.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Lesch-Nyhan sindroms

Slimību diagnosticē klīniskā triāde: hiperurikēmija, nervu sistēmas traucējumi; garīga atpalicība kombinācijā ar patoloģisku uzvedību. Lai noteiktu diagnozi, nepieciešamas neirologa, reimatologa un ģenētiķa konsultācijas.

Tiek pārbaudīta pacienta fiziskā attīstība, lai noskaidrotu, vai tā atbilst viņa vecumam. Sindromam raksturīga augšanas aizkavēšanās, seksuālā attīstība, kas var nemaz nenotikt. Parasti, pārbaudot fizisko stāvokli, lielākajai daļai pacientu tiek konstatētas traumu pēdas - rētas, rētas, lūpu, mēles, pirkstu daļu amputācijas. Pacienti demonstrē obsesīvi iracionālu uzvedību, pārvēršoties agresijā pret nedzīviem priekšmetiem un citiem cilvēkiem.

Ir intelekta (IQ≈60) pārkāpumi, neiroloģiskās funkcijas - ar normālu jutību, koordinācijas traucējumi, neirocirkulārā distonija, konvulsīvas muskuļu kontrakcijas, horeoātiskas kustības ir manāmas. Nervu sistēmas traucējumu smagums liedz pacientiem spēju patstāvīgi pārvietoties.

Diagnostikas pasākumu ietvaros pacientiem tiek nozīmētas klīniskās urīna un asins analīzes, asins bioķīmija - lai noteiktu urīnskābes līmeni. Galvenā instrumentālā diagnostika ir nieru ultraskaņas izmeklēšana.

Sindroma diagnostika agrīnā stadijā ir sarežģīta, jo visas trīs pazīmes vēl nav izpaudušās. Tā klātbūtni var aizdomāt, pamanot fizisku un intelektuālu atpalicību, ko pavada urīnskābes hiperprodukcija, kas noved pie nefrolitiāzes vai hematūrijas. Vēlāk, kad šķiljas zobi, pacienta paškaitējums var rosināt domu par Leša-Nīhana sindromu. Taču, tā kā autoagresija ir raksturīga arī citām garīgām patoloģijām, ir pienācis laiks diferenciāldiagnostikai.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferenciālā diagnoze

Šī patoloģija atšķiras no citiem sindromiem, kam raksturīgas paštraumas, ar brūču lokalizāciju - sakosti pirksti, lūpas, mutes gļotāda. Paštraumas obligāti pavada hiperurikēmija un nervu sistēmas traucējumi, kas pēc klīniskajām pazīmēm ir līdzīgi cerebrālajai triekai. Diferenciāldiagnostika ļauj diezgan precīzi atšķirt Leša-Nīhana sindromu no citām slimībām, pamatojoties uz simptomu kopumu.

Diagnostikas pasākumu izšķirošais punkts ir ģenētiskie pētījumi – GPRT līmeņa noteikšana un tā gēna mutāciju atpazīšana.

Profilakse

Leša-Nīhana sindroma klātbūtne iepriekšējās paaudzēs prasa obligātu medicīnisku ģenētisko konsultāciju.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Prognoze

Ar nepieciešamo medicīnisko aprūpi pacientu ar šo sindromu paredzamais dzīves ilgums parasti ir 30–40 gadi, dažiem izdodas nodzīvot līdz 50 gadiem. Dzīves kvalitāte ir zema, ir pilnīgs neatkarības un invaliditātes trūkums.

Pacientu nāves cēlonis bieži ir kalkulārā pielonefrīta, nieru darbības traucējumu, aspirācijas pneimonijas komplikācijas, vienlaikus daudzi pacienti pēkšņi mirst, un pat autopsija neatklāj nāves cēloni.

[ 37 ]