Hroniska mieloleikēmija bērniem

Hroniska mieloleikoze bērniem (HML) ir hroniskas leikēmijas forma, kam raksturīga pastiprināta un neregulēta mieloīdo šūnu klonāla proliferācija kaulu smadzenēs, kas izpaužas audzēja veidošanā, kas sastāv no nobriedušu granulocītu un to prekursoru hroniskās fāzes.

Slimība ir saistīta ar tā sauktās Filadelfijas hromosomas veidošanos - translokāciju t(9;22), ar himēriskā gēna BCR/ABL veidošanos.

Hroniska mieloleikoze bērnam tika aprakstīta 19. gadsimta sākumā kā pirmā starp citām onkohematoloģiskajām slimībām. 20. gadsimta vidū HML kļuva par pirmo onkoloģisko slimību, kurai tika atšifrēts patogenēzes molekulārais pamats, un 20. gadsimta beigās tā bija viena no pirmajām, kurai tika izstrādāta tā sauktā punktu (mērķa) terapija, kad zāles selektīvi iedarbojas uz molekulāro mērķi audzēja šūnā, kas izraisa nekontrolētas reprodukcijas procesus.

[ 1 ], [ 2 ]

Hroniskas mieloleikozes epidemioloģija bērniem

Hroniska mieloleikoze ir izplatīta visās vecuma grupās, bet visbiežāk tā ir sastopama vecākiem bērniem un pieaugušajiem. Tā visbiežāk sastopama cilvēkiem vecumā no 50 līdz 60 gadiem. Saslimstības biežums ir 1–2 uz 100 000 iedzīvotāju gadā, un vīrieši tiek skarti biežāk nekā sievietes. Bērniem HML sastopamība ir 0,1–0,5 uz 100 000 bērnu, kas ir 3–5% no visām leikēmijas formām. Visbiežāk tā ir sastopama bērniem, kas vecāki par 10 gadiem.

Hroniskas mieloleikozes sastopamība ir 0,12 uz 100 000 bērniem gadā, t.i., hroniska mieloleikoze veido 3% no visām leikēmijām bērniem.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hroniskas mieloleikozes cēloņi bērniem

Hroniskas mieloleikozes cēlonis bērniem nav zināms. Vienīgais aprakstītais HML riska faktors ir jonizējošais starojums. Piemēram, ir ziņots par paaugstinātu HML sastopamības biežumu Hirosimas un Nagasaki atombumbas sprādziena izdzīvojušajiem 1945. gadā, kā arī pacientiem ar spondiloartrītu, kuri saņēma rentgena terapiju.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kā bērniem attīstās hroniska mieloleikoze?

Hroniska mieloleikoze bērniem ir pirmā onkoloģiskā slimība, kurā tika pierādīts ģenētisks defekts, kas pazīstams kā Filadelfijas hromosoma. Šī aberācija savu nosaukumu ieguvusi no atklāšanas vietas - Filadelfijas pilsētas, ASV, kur 1960. gadā to pirmo reizi novēroja un aprakstīja Pīters Novels (Pensilvānijas Universitāte) un Deivids Hangerfords (Fox Chase vēža centrs).

Šīs translokācijas rezultātā savienojas 9. un 22. hromosomas daļas. Šajā gadījumā daļa no BCR gēna no 22. hromosomas ir savienota ar 9. hromosomas tirozīnkināzes gēnu (ABL). Veidojas patoloģisks BCR/ABL gēns, kura produkts ir patoloģiska tirozīnkināze - proteīns ar molekulmasu 210 kDa (apzīmēts kā p210). Šis proteīns aktivizē sarežģītu enzīmu kaskādi, kas kontrolē šūnu ciklu, tādējādi paātrinot šūnu dalīšanos, kavē DNS atjaunošanas (reparācijas) procesus. Tas noved pie šūnas genoma nestabilitātes, padarot to uzņēmīgu pret turpmākām mutācijām.

Hroniskas mieloleikozes simptomi bērniem

Hroniskas mieloleikozes simptomi bērniem atšķiras atkarībā no slimības fāzes, kurā pacients atrodas. Hroniskā fāze ilgstoši ir asimptomātiska. Tās vienīgā izpausme var būt palielināta liesa. Diagnozi šajā periodā var noteikt, izmantojot vispārēju asins analīzi. Pacientiem ir vājums, paaugstināts nogurums, sāpes un smaguma sajūta kreisajā hipohondrijā, kas īpaši pastiprinās pēc ēšanas. Dažreiz tiek novērota elpas trūkums, kas saistīts ar plaušu kustības samazināšanos, ko ierobežo liela liesa. Aknu palielināšanās HML hroniskajā fāzē ir sekundāra palielinātas liesas dēļ un nav novērota visiem pacientiem.

Akcelerācijas fāze (paātrinājums, slimības progresēšana) klīniski maz atšķiras no hroniskās fāzes. Liesas tilpums strauji palielinās. Bazofilija asinīs klīniski var izpausties ar reakcijām, kas saistītas ar histamīna izdalīšanos (ādas nieze, karstuma sajūta, šķidra vēdera izeja). Šai fāzei raksturīga periodiska ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, tendence uz infekcijas slimībām. Fāzes beigās var rasties sāpes kaulos un locītavās.

Blastu krīzes fāze (terminālā, blastu fāze) klīniskajās izpausmēs ir līdzīga akūtai leikēmijai. Attīstās izteikts intoksikācijas sindroms. Anēmijas sindroms ir saistīts ar nepietiekamu eritropoēzi. Trombocitopēnijas izraisīts hemorāģiskais sindroms izpaužas ar mikrocirkulācijas (petehiju plankumu) tipa asiņošanu - daudzām petehijām, ekhimozēm, asiņošanu no gļotādām. Hiperplastiskais sindroms izpaužas ar aknu un liesas masas palielināšanos, blastu infiltrāciju dažādos orgānos un audos, limfadenopātiju, kaulu sāpēm. Palielinātas aknas, kas salīdzināmas ar palielinātu liesu, HML gadījumā novērojamas tikai blastu krīzes fāzē; iepriekšējos periodos liesa vienmēr pārsniedz aknu tilpumu. Tāpēc palielinātas aknas var būt viens no slimības nelabvēlīgajiem simptomiem.

Juvenīlā hroniskās mieloleikozes tipa

Parasti parādās bērniem līdz 2-3 gadu vecumam, un to raksturo anēmisku, hemorāģisku, intoksikācijas un proliferatīvu sindromu kombinācija. Anamnēzē un bieži vien klīnikā uzņemot pacientu, tiek atzīmēti ekzēmas izsitumi. Asins analīzes atklāj dažādas pakāpes anēmiju (ar tendenci uz makrocitozi), trombocitopēniju, paaugstinātu ESR un leikocitozi ar strauju nobīdi līdz mieloblastiem (no 2 līdz 50% vai vairāk) ar visu pārejas formu (promielocītu, mielocītu, jauno, joslveida neitrofilu) klātbūtni, izteiktu monocitozi. Leikocitoze parasti svārstās no 25 līdz 80 x 10 /l. Kaulu smadzenēs - palielināta šūnu aktivitāte, megakariocītu dīgļa nomākšana; blastu šūnu procentuālais daudzums ir mazs un atbilst perifēro asiņu daudzumam, bet tiem visiem ir anaplāzijas pazīmes. Juvenīlās formas raksturīgās laboratoriskās pazīmes ir arī Ph' hromosomas neesamība kaulu smadzeņu šūnu kultūrā, augsts augļa hemoglobīna līmenis (30-70%), kas atšķir šo formu no pieaugušo tipa mieloleikozes bērniem. Dažiem bērniem tiek konstatēts viena no 7. hromosomu pāra trūkums.

Pieaugušo hroniska mieloleikoze

Dažreiz to diagnosticē ikdienas pārbaužu laikā, veicot asins analīzes skolas vecuma bērniem, t.i., slimība attīstās pakāpeniski. Pieaugušo hroniskā mieloleikoze ir divreiz biežāka nekā juvenīlā. Tiek uzskatīts, ka aptuveni 40% pacientu ar hronisku mieloleikozi diagnozes noteikšanas laikā nav nekādu klīnisku simptomu, un diagnoze tiek noteikta tikai hematoloģiski. 20% pacientu ir hepatosplenomegālija, 54% ir tikai splenomegālija. Dažreiz hroniska mieloleikoze sākas ar svara zudumu, vājumu, drudzi, drebuļiem. Ir trīs hroniskas mieloleikozes fāzes:

1. lēna, hroniska (ilgst apmēram 3 gadus);
2. paātrinājums (ilgst apmēram 1-1,5 gadus), bet ar atbilstošu ārstēšanu slimība var atgriezties hroniskā fāzē;
3. galīgs (termināla saasinājums, straujas paātrinājuma fāze, kas ilgst 3–6 mēnešus un parasti beidzas ar nāvi).

Slimības paplašinātās klīniskās un hematoloģiskās ainas paātrināšanās periodā parasti novēro vispārēju nespēku, paaugstinātu nogurumu, vājumu, palielinātu vēderu, sāpes kreisajā hipohondrijā un sāpes, perkusējot kaulus. Liesa parasti ir ļoti liela. Hepatomegālija ir mazāk izteikta. Limfadenopātija parasti ir minimāla. Asins analīzes atklāj mērenu anēmiju, normālu vai palielinātu trombocītu skaitu un hiperleikocitozi (parasti vairāk nekā 100 x 109 ^/ l). Leikocītu formulā dominē promielocīti un mielocīti, bet ir arī mieloblasti (apmēram 5-10%) un metamielocīti, joslveida un segmentētas formas, t.i., nav leikēmiskas spraugas. Ir daudzas eozinofilās un bazofilās sērijas formas, limfopēnija un paaugstināts ESR. Kaulu smadzenēs, uz palielinātas šūnu skaita fona, tiek atzīmēts neliels blastu elementu pieaugums, izteiktas metamielocītu un mielocītu reakcijas. Kariotipēšanas laikā 95% pacientu 22. pāra grupā tiek atrasta papildu maza hromosoma - tā sauktā Filadelfijas hromosoma (Ph'-hromosoma) - līdzsvarotas materiāla translokācijas rezultāts starp 9. un 22. hromosomu. Šīs translokācijas laikā tiek pārnests protoonkogēns, un tieši šis gēns izraisa hroniskas mieloleikozes attīstību. Ph'-hromosoma ir atrodama 5% bērnu ar akūtu limfoblastisku leikēmiju un 2% bērnu ar AML.

Hroniskas mieloleikozes termināla saasināšanās notiek kā akūta blastu krīze ar hemorāģisko sindromu un intoksikāciju: pelēkzemeina ādas krāsa, ģeneralizēta limfadenopātija, kaulu bojājumi, hipertermija, ne vienmēr saistīta ar infekciju.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Hroniskas mieloleikozes klasifikācija

Saskaņā ar mūsdienu klasifikāciju, ko Pasaules Veselības organizācija pieņēma 2001. gadā, hroniska mieloleikoze bērniem pieder pie hronisku mieloproliferatīvu slimību (HMS) grupas, kurā ietilpst arī hroniska neitrofila leikēmija, hipereozinofīls sindroms (hroniska eozinofīla leikēmija), patiesā policitēmija, esenciāla trombocitēmija, hroniska idiopātiska mielofibroze un neklasificēta HMS, kas bērnībā ir ārkārtīgi reti sastopamas. Tās ir klonālas (audzēja) slimības, kurās audzēja substrāts sastāv no nobriedušām, diferencētām, funkcionāli aktīvām mieloīdas izcelsmes šūnām. Šajā gadījumā nav displāzijas, hematopoētiskās nepietiekamības (anēmijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas) pazīmju. Galvenās slimības izpausmes galvenokārt saistītas ar hiperplastisku sindromu (hepatosplenomegāliju, orgānu audzēja infiltrāciju), noteiktu (atkarībā no hroniskā C hepatīta veida) šūnu skaita palielināšanos vispārējā asins analīzē (eritrocīti, trombocīti, neitrofili, eozinofili).

Visu KMPD galvenā iezīme ir hroniska gaita, kuras ilgumu katrā konkrētā gadījumā nevar noteikt. Slimība var progresēt tālāk, vienā vai vairākos mikrobos parādās hematopoētiskās displāzijas simptomi. Tiek traucēta asins šūnu nobriešana, parādās jaunas mutācijas, jauni nenobrieduši audzēja kloni, kas noved pie pakāpeniskas KMPD transformācijas mielodisplastiskā sindromā un pēc tam akūtā leikēmijā. Iespējama arī "labdabīgāka" gaita ar kaulu smadzeņu aizvietošanu ar saistaudiem (mielofibroze) un liesas mieloīdo metaplāziju.

Hroniskas mieloleikozes attīstības mehānismi bērniem ir labi pētīti. HML gaitā izšķir trīs fāzes:

• hroniskā fāze;
• paātrinājuma fāze;
• sprādziena krīze.

Hroniskajai fāzei piemīt visas hroniskas MPD pazīmes. Granulocitopoēzes un megakariocitoēzes hiperplāzija kaulu smadzenēs izpaužas kā izmaiņas vispārējā asins analīzē leikocitozes veidā ar nobīdi pa kreisi, ko pavada trombocitoze. Klīniskajā ainā šajā periodā visraksturīgākā ir palielināta liesa.

Pārejas kritēriji uz paātrinājuma fāzi ir šādi:

• blastu šūnu klātbūtne vispārējā asins analīzē >10%, bet <30%;
• blastu un promielocītu summa vispārējā asins analīzē ir >20%;
• bazofilu skaits vispārējā asins analīzē ir >20%;
• trombocītu skaita samazināšanās līdz mazāk nekā 100 000/μl, kas nav saistīta ar terapiju;
• liesas izmēra palielināšanās par 50% 4 nedēļu laikā;
• papildu hromosomu aberācijas (piemēram, 2. Filadelfijas hromosoma, Y hromosomas izzušana, 8. trisomija, 17. izohromosoma utt.).

Pārejas kritēriji sprādziena krīzes fāzē ir šādi:

• blastu šūnu skaits vispārējā asins analīzē un/vai kaulu smadzenēs pārsniedz 30%;
• blastiska orgānu un audu infiltrācija ārpus kaulu smadzenēm, aknām, liesas vai limfmezgliem.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Hroniskas mieloleikozes diagnostika bērniem

Vairumā gadījumu hronisku mieloleikozi bērniem var aizdomas sniegt, pamatojoties uz pilnu asins ainu. Anamnēze un klīniskās izpausmes parasti nav īpaši specifiskas. Izmeklēšanas laikā vislielākā uzmanība jāpievērš liesas un aknu lieluma novērtēšanai. Pilnas asins ainas izmaiņas HML gadījumā dažādos slimības periodos atšķiras.

Bioķīmiskajā asins analīzē tiek noteikta laktātdehidrogenāzes aktivitāte, urīnskābes līmenis un elektrolīti. Šie rādītāji ir nepieciešami, lai novērtētu šūnu sabrukšanas procesu intensitāti, kas ir neatņemama jebkura audzēja procesa sastāvdaļa. Tiek novērtēti atlikušā slāpekļa rādītāji - urīnvielas un kreatinīna līmenis, kā arī aknu enzīmu (ALAT, ASAT, gamma-GTP, ALP) aktivitāte un tiešā un netiešā bilirubīna saturs.

Lai noteiktu galīgo hroniskas mieloleikozes diagnozi bērniem, nepieciešams veikt kaulu smadzeņu testus - punkcijas biopsiju un trepanobiopsiju. Punkcijas laikā ņemtais materiāls tiek pakļauts citoloģiskiem un ģenētiskiem pētījumiem.

Mielogrammā (kaulu smadzeņu citoloģiskā analīze) hroniskajā fāzē tiek atklāta granulocītu un megakariocītu hematopoētisko dīgļu hiperplāzija. Akcelerācijas fāzē tiek atzīmēts nenobriedušu formu satura pieaugums, blastu parādīšanās, kuru skaits nepārsniedz 30%. Kaulu smadzeņu aina blastu krīzes fāzē atgādina ainu akūtas leikēmijas gadījumā.

Kaulu smadzeņu ģenētiskajā testēšanā jāiekļauj kariotipēšana (standarta citogēnētiskā testēšana), kas ietver hromosomu morfoloģisko novērtējumu metafāzes kodolos. Tas var ne tikai apstiprināt diagnozi, atklājot Filadelfijas hromosomu 1(9;22), bet arī papildu aberācijas, kas tiek uzskatītas par kritēriju slimības pārejai no hroniskās fāzes uz akcelerācijas fāzi.

Turklāt molekulārā ģenētiskā testēšana, izmantojot in situ hibridizāciju (FISH) un multiplekso polimerāzes ķēdes reakciju, var noteikt ne tikai himērisko BCR/ABL gēnu, kas apstiprina HML diagnozi, bet arī identificēt dažādus splaisinga variantus (BCR/ABL gēna molekulārās iezīmes - specifiski punkti, kur 9. un 22. hromosoma ir saplūdusi).

HML diagnosticēšanai līdztekus punkcijas biopsijai nepieciešama arī kaulu smadzeņu trefīna biopsija ar sekojošu biopsijas histoloģisko izmeklēšanu. Tas ļauj novērtēt kaulu smadzeņu šūnu sastāvu un fibrozes pakāpi, kā arī identificēt iespējamās displāzijas pazīmes, kas var būt agrīnas transformācijas pazīmes.

Galvenā histokompatibilitātes kompleksa (HLA tipizācijas) antigēnu noteikšana pacientam un viņa ģimenes locekļiem (brāļiem un māsām, vecākiem) tiek veikta kā daļa no primārajiem diagnostikas pasākumiem, lai noteiktu potenciālo hematopoētisko cilmes šūnu donoru.

Nepieciešamie HML pētījumi ietver arī vēdera dobuma orgānu un retroperitoneālās telpas ultraskaņas izmeklēšanu, elektrokardiogrāfiju un krūškurvja rentgenu.

[ 19 ]

Diferenciālā diagnostika

HML diferenciāldiagnostiku veic ar neitrofilām leikēmiskām reakcijām, kas bieži tiek konstatētas pacientiem ar smagām bakteriālām infekcijām. Atšķirībā no HML, akūtā iekaisuma fāzē bazofilu līmenis nekad nepalielinās, un leikocitoze ir mazāk izteikta. Turklāt palielināta liesa nav raksturīga pacientiem ar leikēmiskām reakcijām. Mieloproliferatīvās slimības un neitrofilas leikēmiskās reakcijas diferenciāldiagnostikai vissarežģītākajos pretrunīgajos gadījumos ieteicams noteikt sārmaino fosfatāzi neitrofilos (atklāta leikēmiskās reakcijas gadījumā).

Galīgo secinājumu par HML klātbūtni vai neesamību pacientam var izdarīt, pamatojoties uz ģenētisko pētījumu, nosakot Filadelfijas hromosomas un BCR/ABL gēna klātbūtni.

Pieaugušajiem tiek veikta HML diferenciāldiagnostika ar citām HML. Sakarā ar citu HML kazuistisko reto sastopamību bērnu populācijā, HML tiek diferencēta tikai ar juvenīlo mielomonocitāro leikēmiju (JMML). Šī ir diezgan reta slimība (biežums 1,3 uz 1 000 000 bērniem gadā jeb 2–3% bērnu leikēmijas gadījumu). Tā rodas bērniem vecumā no 0 līdz 14 gadiem (75% gadījumu - līdz 3 gadiem). Tāpat kā HML gadījumā, notiek nekontrolēta granulocītu dīgļa proliferācija, attīstās hepatosplenomegālija.

Vēl nesen krievu literatūrā JMML tika uzskatīta par HML variantu. Tomēr JMML raksturo principiāli atšķirīga, ļaundabīga gaita, nestabilitāte pret HML terapiju un ārkārtīgi nelabvēlīga prognoze. 2001. gadā PVO klasifikācijā JMML tika izdalīta kā īpaša mieloproliferatīvo/mielodisplastisko slimību grupa, kurām līdzās nekontrolētai mieloīdās izcelsmes šūnu proliferācijai raksturīgas displāzijas pazīmes - kaulu smadzeņu šūnu diferenciācijas defekti. Atšķirībā no HML, JMML trūkst Filadelfijas hromosomas (jeb BCR/ABL gēna). JMML raksturīga monocitoze perifērajās asinīs (vairāk nekā 1x109/l). Blastu skaits kaulu smadzenēs JMML gadījumā ir mazāks par 20%. Lai apstiprinātu JMML diagnozi, nepieciešami arī 2 vai vairāki no šiem kritērijiem: paaugstināts augļa hemoglobīna līmenis, nenobriedušu granulocītu klātbūtne perifērajās asinīs, leikocitoze, kas lielāka par 10x10 ⁹ /l, hromosomu aberāciju noteikšana (visbiežāk monosomija 7), mieloīdo prekursoru paaugstināta jutība pret koloniju stimulējošo faktoru (GM-CSF) iedarbību in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Hroniskas mieloleikozes prognoze bērniem

Slimības prognoze ir atkarīga no daudziem faktoriem, tostarp izpausmes vecuma, liesas lieluma, blastu skaita, trombocītu skaita, eozinofilo leikocītu skaita un bazofilo leikocītu skaita perifērajās asinīs. Turklāt terapija pašlaik tiek uzskatīta par svarīgu prognostisku faktoru. Publicētajos pētījumos vidējais dzīvildze pēc HML diagnozes apstiprināšanas svārstās no 42 līdz 117 mēnešiem. Jāatzīmē, ka šajos pētījumos netika ņemta vērā tirozīnkināzes inhibitoru lietošana HML ārstēšanā, kas klīniskajā praksē ieviesti tikai nesen un, domājams, ievērojami palielinās HML pacientu dzīvildzi.

Juvenīlā tipa prognoze ir nelabvēlīga – pacienti mirst pirmajā ārstēšanas gadā. Pieaugušo tipa gadījumā slimības ilgums ir vairāki gadi. Daži pacienti dzīvo 10 gadus vai ilgāk. Pēc veiksmīgas kaulu smadzeņu transplantācijas un pilnīgas staru terapijas atveseļošanās ir iespējama abu hroniskās mieloleikozes formu gadījumā.

Ambulatorā novērošana un ieteikumi

Hroniska mieloleikoze bērniem ir hroniska slimība, tāpēc visiem pacientiem visu mūžu jāatrodas hematologa uzraudzībā. Pacienti, kuri saņem imatiniba terapiju, tiek pārbaudīti reizi nedēļā pirmo 3 ārstēšanas mēnešu laikā un pēc tam reizi 2 nedēļās. Klīniskās izmeklēšanas laikā obligāti jānovērtē liesas lielums, jānosaka HML simptomi un imatiniba blakusparādības. Tiek nozīmēta pilna asins aina, nosakot retikulocītu līmeni un leikocītu skaitu, un bioķīmiskā asins analīze, novērtējot laktātdehidrogenāzes aktivitāti.

Perifēro asiņu leikocītu molekulārieģenētiskā testēšana, lai noteiktu himēriskā BCR/ABb gēna daudzumu, tiek veikta katru mēnesi. Kaulu smadzeņu punkcija ar morfoloģisko un citoģenētisko testēšanu pārejas no hroniskās fāzes uz akcelerācijas fāzi agrīnai diagnostikai tiek nozīmēta reizi 3 mēnešos. Kaulu smadzeņu trepanobiopsija nepieciešama ik pēc sešiem mēnešiem, lai noteiktu mielofibrozes pakāpi. Monitorings terapijas trešajā gadā un turpmāk tiek veikts atkarībā no ārstēšanas klīniskās, hematoloģiskās un molekulārieģenētiskās iedarbības.

Pēc HSCT pacienti parasti tiek novēroti specializētā transplantācijas centrā saskaņā ar speciāli izstrādātām shēmām atkarībā no izmantotās HSCT metodes. Papildus diagnostikas un terapeitiskajām procedūrām, kas nepieciešamas, lai uzraudzītu pamatslimības remisijas stāvokli, tiek novērtēta transplantāta dzīvotspēja, infekciozais statuss un imunoloģiskās reakcijas "transplantāts pret saimnieku" aktivitāte.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]