Hemofagocītiskā limfohistiocitozi

Hemofagocītiskā limfohistiocitoze ir slimību grupa, kas attīstās no parastajiem makrofāgiem, kam raksturīga strauja, letāla gaita; galvenie klīniskie simptomi ir drudzis, masīva splenomegālija, bi- vai pancitopēnija, hipofibrinogenēmija, hipertrigliceridēmija, CNS bojājumu simptomi. Pastāv divas limfohistiocitozes grupas - primārā (ģimenes un sporādiskā) ar autosomāli recesīvu mantojuma veidu un sekundārā, kas saistīta ar dažādām infekcijām, imūndeficītu, autoimūnām un citām slimībām. Histiocītu biedrība klasificē primāro hemofagocītisko limfohistiocitozi kā histiocitozes grupu no makrofāgu šūnām.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemioloģija

Primārā (ģimenes un sporādiskā) hemofagocītiskā limfohistiocitoze ir sastopama dažādās etniskajās grupās un ir izplatīta visā pasaulē. Pēc J. Hentera datiem, primārās hemofagocītiskās limfohistiocitozes sastopamība ir aptuveni 1,2 uz 1 000 000 bērniem līdz 15 gadu vecumam vai 1 uz 50 000 jaundzimušajiem. Šie skaitļi ir salīdzināmi ar fenilketonūrijas vai galaktozēmijas izplatību jaundzimušajiem.

Primārās hemofagocitārās limfohistiocitozes slimnieku skaits zēniem un meitenēm ir aptuveni vienāds. 56–80 % bērnu slimība attīstās pirmajā dzīves gadā, un dažiem no viņiem tā tiek diagnosticēta jau dzimšanas brīdī, aptuveni 20 % bērnu pirmās slimības klīniskās pazīmes parādās pēc 3 dzīves gadiem. Ir dati par slimības debiju vēlākā vecumā: 6, 8, 12, 25 gadu vecumā. Svarīgi atzīmēt, ka slimo brāļu un māsu vecums ļoti bieži sakrīt. Apmēram pusē gadījumu ir pozitīva ģimenes anamnēze — slimi brāļi un māsas vai asinsradniecības laulības.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Cēloņi hemofagocītiskā limfohistiocitozi.

Limfohistiocitozes simptomu kompleksu pirmo reizi aprakstīja 1952. gadā JWFarquhar un AEClaireaux. Autori ziņoja par strauji progresējošu, letālu slimību diviem jaundzimušiem brāļiem un māsām. Abu pacientu klīniskajā ainā, ja nebija infekcijas, dominēja drudzis, vemšana, caureja, paaugstināta uzbudināmība un izteikta splenomegālija, laboratoriskās izmaiņas raksturoja normohroma anēmija, granulocitopēnija un trombocitopēnija. Abos gadījumos slimība beidzās letāli. Autopsijas laikā tika atklāta ievērojama histiocitāra proliferācija limfmezglos, aknās un nierēs (kaulu smadzenes netika pārbaudītas) ar aktīvu fagocitozi galvenokārt eritrocītos, kā arī limfocītos un granulocītos. Vēlāk līdzīga slimība tika diagnosticēta šīs ģimenes ceturtajam bērnam. Autori klasificēja šo sindromu histiocitozes grupā, ko sauc par "ģimenes hemofagocitāro retikulozi", uzsverot tā atšķirību no Letterer-Siwe slimības vairākos aspektos: ģimenes raksturs, kaulu defektu neesamība un hemofagocitozes klātbūtne skartajos audos. Nākamie limfohistiocitozes klīnisko un diagnostisko izpausmju izpētes posmi bērniem bija G. Jankas 1983. gadā publicētais pārskats (123 slimības gadījumi) un Starptautiskā bērnu hemofagocītiskās limfohistiocitozes reģistra izveide 1996. gadā, kurā sākotnēji bija iekļauti 122 bērni. Detalizēts slimības pētījums lielā pacientu grupā ļāva formulēt diagnostikas kritērijus un ierosināt šī sindroma ārstēšanas protokolu. Līdz šim hemofagocītiskās limfohistiocitozes ģenētiskā daba ir daļēji atšifrēta, taču daži patogenēzes aspekti pat mūsdienās nav pietiekami pētīti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Primārās hemofagocītiskās limfohistiocitozes iedzimtība tika postulēta jau agrīnos pētījumos. Augsts asinsradniecības laulību biežums ģimenēs ar hemofagocītisko limfohistiocitozi, vairāki slimības gadījumi vienā paaudzē ar veseliem vecākiem, liecināja par autosomāli recesīvu mantojuma raksturu, taču tikai attīstoties mūsdienu ģenētiskās analīzes metodēm, bija iespējams daļēji atšifrēt ģimenes hemofagocītiskās limfohistiocitozes (FHLH) ģenēzi.

Pirmie mēģinājumi lokalizēt ģenētisko defektu tika veikti 20. gs. deviņdesmito gadu sākumā, pamatojoties uz polimorfo marķieru saistību analīzi, kas saistīti ar gēniem, kas iesaistīti T limfocītu un makrofāgu aktivācijas regulēšanā. Šo pētījumu dati ļāva izslēgt no kandidātu saraksta tādus gēnus kā CTLA-4, interleikīnu (IL)-10 un CD80/86. 1999. gadā simtiem polimorfo marķieru saistību analīze vairāk nekā divdesmit ģimenēs ar ģimenes hemofagocītu limfohistiocitozi identificēja divus nozīmīgus lokusus: 9q21.3-22 un 10qHl-22. Lokuss 9q21.3-22 tika kartēts četrās Pakistānas ģimenēs, bet citu etnisko grupu pacientiem šī lokusa iesaistīšanās netika konstatēta, kas norāda uz iespējamu "dibinātāja efektu"; šajā reģionā esošie kandidātu gēni līdz šim nav identificēti.

Limfohistiocitozes patoģenēze

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi hemofagocītiskā limfohistiocitozi.

Sākotnējie limfohistiocitozes simptomi ir daudzi un nespecifiski: drudzis, ko pavada kuņģa-zarnu trakta patoloģijas vai vīrusu infekcijas simptomi, progresējoša hepatosplenomegālija, limfadenopātija, nespecifiski izsitumi, dzelte, tūska, CNS bojājumu simptomi un reti hemorāģiskais sindroms.

Tādējādi praktiski obligāti ir šādi simptomi: ilgstošs drudžains drudzis ar spontānu regresiju dažiem pacientiem, kas ir rezistents pret antibakteriālu terapiju; strauji augoša liesa, bieži vien kombinācijā ar palielinātu aknu daudzumu. Visas pārējās izpausmes tiek konstatētas daudz retāk, vidēji trešdaļai pacientu. Starp tām: pārejoši makulopapulāri izsitumi, plaši izplatīta mērena limfacinopātija, ja nav konglomerātu un limfmezglu salipšanas savā starpā un apkārtējos audos; neiroloģiski simptomi, kas izpaužas kā paaugstināta uzbudināmība, vemšana, krampji, intrakraniālas hipertensijas pazīmes un aizkavēta psihomotorā attīstība.

Limfohistiocitozes simptomi

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostika hemofagocītiskā limfohistiocitozi.

Svarīgākās limfohistiocitozes laboratoriskās īpašības ir: perifēro asiņu attēla izmaiņas, daži bioķīmiskie parametri un mērena limfocītiski-monocitāra rakstura cerebrospinālā šķidruma pleocitoze. Visbiežāk tiek konstatēta anēmija un trombocitopēnija. Anēmija parasti ir normocītiska, ar nepietiekamu retikulocitozi, ko izraisa sarkano asins šūnu intramedulāra destrukcija un TNF inhibējošā iedarbība. Trombocitopēnija ir diagnostiski nozīmīgāks elements, kas ļauj novērtēt sindroma aktivitātes pakāpi un ārstēšanas aktivitāti. Leikocītu skaits var atšķirties, bet visbiežāk tiek konstatēta leikopēnija ar neitrofilo līmeni, kas mazāks par 1000 uz μl; leikocītu formulā bieži tiek konstatēti atipiski limfocīti ar hiperbazofilu citoplazmu.

Perifēro asiņu citopēnija parasti nav saistīta ar kaulu smadzeņu hipocelularitāti vai displāziju. Gluži pretēji, kaulu smadzenes ir bagātas ar šūnu elementiem, izslēdzot slimības vēlīnās stadijas. Pēc G. Jankas datiem, 2/3 no 65 pacientiem nav novērotas nekādas izmaiņas kaulu smadzenēs vai specifiskas izmaiņas bez nobriešanas un hipocelularitātes traucējumiem. Hemofagocitozes fenomens netiek atklāts visiem pacientiem, un bieži vien tikai atkārtoti kaulu smadzeņu un citu skarto orgānu pētījumi ļauj atklāt hemofagocītu šūnas.

Limfohistiocitozes diagnoze

[ 25 ], [ 26 ]