Limfohistiocitozes patoģenēze

Primārās hemofagocītiskās limfohistiocitozes iedzimtība tika postulēta jau agrīnos pētījumos. Augsts asinsradniecības laulību biežums ģimenēs ar hemofagocītisko limfohistiocitozi, vairāki slimības gadījumi vienā paaudzē ar veseliem vecākiem, liecināja par autosomāli recesīvu mantojuma raksturu, taču tikai attīstoties mūsdienu ģenētiskās analīzes metodēm, bija iespējams daļēji atšifrēt ģimenes hemofagocītiskās limfohistiocitozes (FHLH) ģenēzi.

Pirmie mēģinājumi lokalizēt ģenētisko defektu tika veikti 20. gs. deviņdesmito gadu sākumā, pamatojoties uz polimorfo marķieru saistību analīzi, kas saistīti ar gēniem, kas iesaistīti T limfocītu un makrofāgu aktivācijas regulēšanā. Šo pētījumu dati ļāva izslēgt no kandidātu saraksta tādus gēnus kā CTLA-4, interleikīnu (IL)-10 un CD80/86. 1999. gadā simtiem polimorfo marķieru saistību analīze vairāk nekā divdesmit ģimenēs ar ģimenes hemofagocitāro limfohistiocitozi identificēja divus nozīmīgus lokusus: 9q21.3-22 un 10qHl-22. Lokuss 9q21.3-22 tika kartēts četrās Pakistānas ģimenēs, bet citu etnisko grupu pacientiem šī lokusa iesaistīšanās netika konstatēta, kas norāda uz iespējamu "dibinātāja efektu"; šajā reģionā esošie kandidātu gēni līdz šim nav identificēti. Saskaņā ar netiešām aplēsēm, ar 9q21.3-22 saistītās hemofagocitārās limfohistiocitozes biežums nepārsniedz 10 % no visiem pacientiem. Lokuss 10q21-22 tika identificēts, analizējot 17 dažādas etniskās piederības ģimenes. Sākotnējās analīzes laikā neviens no šajā reģionā esošajiem gēniem nešķita acīmredzams kandidāts uz vadošo lomu hemofagocītiskās limfohistiocitozes attīstībā, tomēr tieša perforīna gēna secības analīze, kas atrodas 10q21 reģionā, pacientiem ar 10q21-22 saistītu ģimenes hemofagocītisko limfohistiocitozi atklāja nonsense un missense mutācijas šī gēna otrajā un trešajā eksonā. Perforīna mutāciju patogenētisko lomu apstiprināja olbaltumvielu ekspresijas neesamība citotoksiskajās šūnās pacientiem ar PRF1-HLH un to citotoksiskās aktivitātes strauja samazināšanās. Ir identificētas aptuveni 20 dažādas perforīna mutācijas, no kurām lielākā daļa ir saistītas ar hemofagocītiskās limfohistiocitozes klasisko fenotipu, taču ir ziņojumi par PRFl-HLH attīstību 22 un 25 gadu vecumā, kas norāda uz plašu šī ģenētiskā defekta klīnisko izpausmju spektru. Šīs mutācijas izolēšanas nozīme ir saistīta ar iespēju izslēgt slimību potenciālam radniecīgam donoram alogēnai kaulu smadzeņu transplantācijai (ir aprakstīti šādi traģiski gadījumi), kā arī ar iespēju veikt pirmsdzemdību diagnozi. Saskaņā ar dažādām aplēsēm perforīna mutāciju biežums pacientiem ar hemofagocītu limfohistiocitozi ir aptuveni 30%. 2003. gadā papildus mutācijām perforīna 1 (PRF1) gēnos, kas izraisa hemofagocītu limfohistiocitozes variantu, ko sauc par FHL2. Feldmann J. et al. Mutācijas Мunc13-4 (UNC13D) gēnā tika aprakstītas 10 pacientiem ar perforīna pozitīvu FHL. Izrādījās, ka 17q25 lokuss satur Muncl3-4 proteīnu, kas ir Мunc13 proteīnu saimes pārstāvis, un tā deficīts noved pie eksocitozes pārkāpuma citolītisko granulu līmenī. Hemofagocītu limfohistiocitozi, kas ir šīs mutācijas sekas, sauca par FHL3. Visbeidzot, pavisam nesen, papildus šīm mutācijām,Saistībā ar diviem ģimenes hemofagocītiskās limfohistiocitozes variantiem - FHL2 un FHL3, zur Stadt et al. aprakstīja vēl vienu variantu, kas ir atbildīgs par vēl vienu slimības variantu - FHL4. Lieta ir tāda, ka, analizējot homozigotus lielā cieši radniecīgā kurdu ģimenē, tika identificēti pieci bērni ar hemofagocītisko limfohistiocitozi. Iesaistītais lokuss bija 6q24, kas tika definēts kā "jauns FHL lokuss". Kandidātu gēnu skrīninga laikā zinātnieki identificēja homozigotu 5bp delēciju sintaksīna 11 gēnā (STX11), un viņi spēja pierādīt, ka sintaksīna 11 proteīns nebija sastopams pacientu ar homozigotu 5bp delēciju mononukleārās frakcijas šūnās. Papildus šai ģimenei homozigotas STX11 mutācijas tika atrastas piecās citās cieši radniecīgās turku-kurdu ģimenēs. Pamatojoties uz to, ka pēdējos gados dažiem pacientiem ar hemofagocītu limfohistiocitozi ir konstatētas mutācijas Мunc13-4 un STX11 gēnos, autori norāda, ka endo- un giocitozes traucējumi, kuros iesaistīti atbilstošie proteīni, ir galvenie FHL3 un FHU patogenezē.

Tādējādi, ņemot vērā primārās hemofagocītiskās limfohistiocitozes patogenezē iesaistīto gēnu un mutāciju daudzveidību, tā jāuzskata par ģenētiski heterogēnu slimību, kurā dažādu gēnu defekts, no kuriem daži ir identificēti, var izraisīt līdzīga klīniskā fenotipa veidošanos. Visneviendabīgākās FHL2 klīniskās izpausmes ir, jo tās ir atkarīgas no perforīna gēna mutāciju rakstura. Viendabīgāki ir FHL3, kas ir hМunc13-4 gēna mutāciju sekas, un FHL4, kas ir sintaksīna-11 deficīta sekas. Iespējams, primārās hemofagocītiskās limfohistiocitozes attīstības molekulāro mehānismu atšifrēšana palīdzēs izprast iedzimto faktoru lomu sekundāro hemofagocītisko sindromu attīstībā. Šajā sakarā, mūsuprāt, primārā, jo īpaši ģimenes hemofagocītiskā limfohistiocitoze, jāuzskata par limfohistiocītu slimību prototipu.

Hemofagocītiskās limfohistiocitozes patoģenēzes centrālais elements ir T-limfocītu un audu makrofāgu aktivācijas un proliferācijas kontroles traucējumi. Imūnās atbildes uz infekciju fizioloģiskā attīstība, kas vairumā gadījumu "izraisa" klīniski izteiktas hemofagocītiskās limfohistiocitozes attīstību, ierobežo imūnkompetento šūnu aktivāciju, jo infekcijas izraisītājs tiek efektīvi iznīcināts. Imūnās atbildes negatīvās regulācijas molekulārie mehānismi ir tikai daļēji izprasti un ietver tādus procesus kā aktivācijas izraisīta efektora šūnu nāve, klonāla anerģija un imūnsupresīvu mediatoru veidošanās. Pētījumi ar pacientiem ar primāro hemofagocītisko limfohistiocitozi liecina par šūnu citotoksicitātes svarīgu lomu imūnās atbildes negatīvajā regulācijā. Nekontrolēta T-limfocītu aktivācija izraisa vairāku citokīnu, galvenokārt Th1 citokīnu: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, hiperprodukciju un netieši makrofāgu monocītu aktivāciju un proinflammatorisko citokīnu IL1a, IL-6, TNF-α veidošanos. Orgānu limfohistiocitārā infiltrācija un hipercitokinēmijas sistēmiskā iedarbība izraisa orgānu bojājumus un hemofagocītiskās limfohistiocitozes raksturīgās klīniskās izpausmes. Hipercitokinēmija izskaidro tādas hemofagocītiskās limfohistiocitozes izpausmes kā drudzis, hipofibrinoģenēmija, hipertrigliceridēmija (lipoproteīnu lipāzes inhibīcija), hiperferitinēmija, tūskas sindroms, hemofagocitoze. Kaulu smadzeņu hipocelularitāte zināmā mērā, iespējams, ir saistīta arī ar citokīnu darbību.

NK šūnu nespēja veikt citotoksiskas efektora funkcijas ir universāla parādība primārajā hemofagocitārajā limfohistiocitozē, un dažiem pacientiem tā ir saistīta ar mutāciju perforīna gēnā, kas ir T un NK šūnu citotoksisko granulu galvenā sastāvdaļa. Sekundāros hemofagocitāros sindromos var konstatēt arī samazinātu NK šūnu funkciju, taču šis defekts netiek konstatēts visiem pacientiem un gandrīz nekad nav pilnīgs.

T limfocītu hiperaktivācija ir obligāta atradne primārajā hemofagocitārajā limfohistiocitozē. Aktivācijas marķieri ietver aktivēto (CD25+HLA-DR+CD69+) T limfocītu satura palielināšanos perifērajās asinīs, augstu šķīstošā IL-2 receptora līmeni un vairāku citokīnu līmeni serumā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]