Fanconi anēmija: cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Fankoni anēmiju pirmo reizi aprakstīja 1927. gadā Šveices pediatrs Gvido Fankoni, kurš ziņoja par trim brāļiem ar pancitopēniju un fiziskiem defektiem. Terminu Fankoni anēmija 1931. gadā ierosināja Neegeli, lai aprakstītu ģimenes Fankoni anēmijas un iedzimtu fizisku defektu kombināciju. Mūsdienās Fankoni anēmijas diagnozei nav nepieciešama iedzimtu anomāliju vai Fankoni anēmijas klātbūtne kā tāda. Fankoni anēmija ir reta autosomāli recesīva slimība, kuras sastopamība ir 1 gadījums uz 360 000 dzimušajiem, un attiecība ir 1,1:1 par labu zēniem.

Līdz šim ir zināmi vairāk nekā 1200 Fankoni anēmijas gadījumu, un to skaits strauji pieaug, pateicoties laboratorisko diagnostikas metožu ieviešanai, kas ļauj noteikt slimības diagnozi Fankoni anēmijas pacienta brāļiem un māsām pat pirms aplastiskās anēmijas izpausmes, kā arī pacientiem ar raksturīgām malformācijām, bet bez hematoloģiskām anomālijām.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fankoni anēmijas cēloņi

Fankoni anēmija ir autosomāli recesīva slimība ar mainīgu penetranci un ģenētisku heterogenitāti. Heterozigota nēsāšana notiek ar biežumu 1:300. Fankoni anēmijas pacientu limfocītu un fibroblastu kariotipēšana lielā daļā gadījumu atklāj hromosomu anomālijas. Tiek uzskatīts, ka bojātie gēni, kas ir atbildīgi par organisma reparatīvo īpašību samazināšanos, atrodas 22. un 20. hromosomā.

[ 5 ], [ 6 ]

Fankoni anēmijas patoģenēze

Kaulu smadzenēs tiek konstatēta samazināta šūnu aktivitāte, visu hematopoētisko dīgļu (eritroīdo, mieloīdo, megakariocītu) nomākšana un taukaudu proliferācija. Fankoni anēmijas hematopoēzes defekts ir lokalizēts cilmes šūnu līmenī. Hematopoētiskajām šūnām ir palielināts nobriešanas laiks. Bērniem ar Fankoni anēmiju eritrocītu dzīves ilgums ir ievērojami samazināts (2,5–3 reizes).

Fankoni anēmijas simptomi

Vidējais Fankoni anēmijas diagnozes noteikšanas vecums ir 7,9 gadi zēniem un 9 gadi meitenēm, un 75% Fankoni anēmijas gadījumu tiek diagnosticēti vecumā no 3 līdz 14 gadiem. Bažas par Fankoni anēmiju nekādā gadījumā nedrīkst ierobežot vecums: diagnozes noteikšanas vecums ievērojami atšķiras - no dzimšanas līdz 48 gadiem sievietēm un no dzimšanas līdz 32 gadiem vīriešiem.

Fankoni anēmijas pacienta klasiskais izskats ir mazs augums, mikrocefālija, mikroftalmija, tumšs ādas tonis ("pastāvīgs iedegums"), ādas un gļotādu hiper- un hipopigmentācijas zonas, kā arī deformēti pirmie pirksti. Fankoni anēmijas gadījumā dažādus orgānus un sistēmas nevienādā mērā skar iedzimti defekti un attīstības anomālijas. Apmēram 6% pacientu vispār nav anomāliju. Šādi gadījumi literatūrā iepriekš tika aprakstīti ar nosaukumu Estren-Dameshek anēmija - par godu autoriem, kuri 1947. gadā aprakstīja 2 ģimenes ar konstitucionālu hipoplastisku anēmiju bez attīstības defektiem. Fankoni anēmijas diagnoze jāapstiprina ar hromosomu paaugstinātas jutības testiem, jo īpaši tāpēc, ka attīstības anomālijas var būt raksturīgas Fankoni anēmijai un citām iedzimtām aplastiskām anēmijām, piemēram, iedzimtai diskeratozei. Malformāciju smagums var ievērojami atšķirties pat vienas ģimenes ietvaros: ir zināmi daudzi Fankoni anēmijas gadījumi starp brāļiem un māsām, no kuriem vienam nebija malformāciju, bet otram bija.

Fankoni anēmijas laboratoriskās pazīmes

Trīsrindu aplazija ir tipiskākā Fankoni anēmijas izpausme, taču sākotnēji hematoloģiski neskartu homozigotu novērojumi liecina, ka trombocito- vai leikopēnija bieži vien ir pirms pancitopēnijas attīstības. Pirmās hematoloģiskās anomālijas Fankoni anēmijas gadījumā regulāri tiek atklātas pēc elpceļu vīrusu infekcijām, vakcinācijas un dažreiz hepatīta, kā tas ir raksturīgi idiopātiskām aplastiskām anēmijām. Pat preanēmiskajā fāzē Fankoni anēmijai raksturīga izteikta makrocitoze, ko pavada ievērojams augļa hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās. Kaulu smadzeņu punkcija parasti ir izsmelta no hematopoētiskajiem šūnu elementiem, dominē limfocīti, tiek atrastas plazmas šūnas, tuklās šūnas un stromas elementi - klīniskā aina, kas neatšķiras no idiopātiskas aplastiskas anēmijas. Kaulu smadzeņu aspirāti bieži atklāj dismielopoēzi un dizeritropoēzi, īpaši megaloblastoīdismu, kura dēļ Fankoni šo anēmiju nosauca par "pernicioziformu". Kaulu smadzeņu biopsijas slimības agrīnās stadijās atklāj aktīvas atlikušās hematopoēzes hipercelulārus apgabalus, kas izzūd, slimībai progresējot.

Viena no fundamentālajām parādībām, kas raksturīgas Fankoni anēmijas pacientu asins šūnām, ir to tendence veidot specifiskas hromosomu anomālijas - pārrāvumus, māsu apmaiņas, endoreduplikācijas šūnu kultivēšanas laikā in vitro. Fankoni anēmijas pacientu limfocītu ar PHA stimulētu inkubācija ar bifunkcionāliem alkilējošiem līdzekļiem, kas izraisa DNS šķērssavienošanu starp guanidīna bāzēm, kas atrodas gan vienā, gan divās komplementārās ķēdēs - slāpekļa sinepes, platīna preparāti, mitomicīns un īpaši diepoksibutāns - strauji palielina aberāciju skaitu. Šī parādība, ko sauc par klastogēno efektu, ir mūsdienu Fankoni anēmijas diagnostikas un diferenciāldiagnostikas pamatā, jo spontānas aberācijas var vai nu nebūt pacientiem ar Fankoni anēmiju, vai arī būt pacientiem ar citiem sindromiem, īpaši ar Neimegena sindromu. Bifunkcionālu alkilējošo līdzekļu ietekmē šūnu cikls palēninās: Fankoni anēmijas pacientu šūnas apstājas mitotiskā cikla G2 fāzē, kas kalpoja par pamatu cita Fankoni anēmijas diagnostikas testa izstrādei, izmantojot plūsmas fluorimetrijas metodi.

Fankoni anēmijas pirmās parādīšanās vecums vienā ģimenē bieži vien ir vienāds, taču tas var arī ievērojami atšķirties, tostarp identiskiem dvīņiem. Agrāk, ja netika veikta specifiska ārstēšana (androgēni vai kaulu smadzeņu transplantācija) un tika veiktas tikai asins pārliešanas, slimība pakāpeniski progresēja: 80% pacientu nomira no pancitopēnijas komplikācijām 2 gadu laikā pēc aplastiskās anēmijas diagnozes noteikšanas, un gandrīz visi pacienti nomira pēc 4 gadiem. Jāpiemin, ka ir reģistrēti vairāki spontānas uzlabošanās un pat pilnīgas hematoloģisko parametru atveseļošanās gadījumi.

Otras biežākās Fankoni anēmijas hematoloģiskās izpausmes ir akūta leikēmija un mielodisplastiskie sindromi. Aptuveni 10% pacientu ar Fankoni anēmiju, kuru klīniskie gadījumi ir aprakstīti literatūrā, vēlāk attīstījās akūta leikēmija. Visos gadījumos, izņemot 2, leikēmija bija mieloīda. Ir pat gadījumi, kad Fankoni anēmija tiek diagnosticēta pacientam ar atlikušo citopēniju daudzus gadus pēc veiksmīgas AML ķīmijterapijas. Mielodisplastisko sindromu biežums ir nedaudz zemāks - aptuveni 5%, un tikai 1/5 no šiem pacientiem tika izsekota MDS tālāka evolūcija par AML, un vairāki pacienti ar MDS izdzīvoja vairāk nekā 10 gadus. Saskaņā ar Starptautiskā Fankoni anēmijas reģistra pētījumiem, AML vai MDS attīstības risks pacientiem ar Fankoni anēmiju ir 52% līdz 40 gadu vecumam. Bieži tiek atklātas kariotipiskas anomālijas (monosomija 7, trisomija 21, delēcija 1), kas ļauj AML un MDS pacientiem ar Fankoni anēmiju klasificēt kā sekundārus. Interesanti, ka, lai gan MDS/AML attīstības risks pacientiem ar hromosomu anomālijām ir aptuveni 10 reizes lielāks nekā pacientiem bez tām, hromosomu aberāciju klātbūtne ne vienmēr nozīmē MDS attīstību. Kloni, kas satur anomālijas, var spontāni izzust vai aizstāt viens otru.

Papildus hematoloģiskām novirzēm pacientiem ar Fankoni anēmiju ir nosliece uz audzēju attīstību. Ļaundabīgu audzēju attīstības risks pacientiem ar Fankoni anēmiju ir 10%, no kuriem 5% ir aknu audzēji un 5% ir citi audzēji. Bērniem audzēji ir retāk sastopami - vidējais vecums, kurā tiek diagnosticēti aknu audzēji, ir 16 gadi, bet citiem audzējiem - 23 gadi. Aknu audzēji (hepatocelulāra karcinoma, hepatoma, adenoma utt.), kā arī pelioze ("asiņainie ezeri") ir biežāk sastopami vīriešiem (attiecība 1,6:1), un androgēnu lietošana palielina to rašanās risku. Tajā pašā laikā ekstrahepatiskie audzēji ir biežāk sastopami sievietēm (attiecība 3:1), pat izslēdzot ginekoloģiskās sfēras audzējus. Visbiežāk sastopamās vēža formas Fankoni anēmijas gadījumā ir mēles plakanšūnu karcinomas un barības vada vēzis, kas veido vairāk nekā 30% no visiem ekstrahepatiskajiem audzējiem Fankoni anēmijas gadījumā; citi audzēji ir 5-7 reizes retāk sastopami.

Kāda ir Fankoni anēmijas prognoze?

Bez veiksmīgas kaulu smadzeņu transplantācijas Fankoni anēmijai ir nopietna prognoze. Pacienti vairāk cieš un biežāk mirst nevis no anēmijas, bet gan no oportūnistiskām infekcijām neitropēnijas un imūndeficīta vai pastiprinātas asiņošanas dēļ trombocitopēnijas dēļ. Bērniem ar Fankoni anēmiju ir paaugstināts nelimfoidālās leikēmijas attīstības risks (5–10 %).