Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroms (hiperelastiska āda): cēloņi, simptomi, diagnoze, ārstēšana

Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroms (sin. hiperelastīga āda) ir heterogēna iedzimtu saistaudu slimību grupa, kam raksturīgas vairākas kopīgas klīniskās pazīmes un līdzīgas morfoloģiskas izmaiņas. Galvenās klīniskās izpausmes ir pārmērīga ādas plastiskums, palielināta locītavu kustīgums, biežas subluksācijas, paaugstināta ādas ievainojamība, asinsvadu trauslums ar asiņošanu attīstību, hematomas pie mazākās traumas.

Šis sindroms ietver 10 slimības veidus, kas atšķiras pēc iedzimtības, ģenētiskā defekta un klīniskās ainas: I - klasiski smaga; II - viegla; III - labdabīga hipermobilitāte; IV - ekhimoze (gēna lokuss 2q31); V - ar X hromosomu saistīta recesīva; VI okulārā (gēna lokuss 1p36.3-p36.2); VII - iedzimta daudzkārtēja artrohalāze - gēna lokuss 7q22.10; VIII - ar periodontozi; IX - izslēgta no Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroma klasifikācijas, apzīmēta kā ar X hromosomu saistīta ļenganas ādas variants; X - disfibronektinēmiska; XI - ģimenes locītavu nestabilitāte. Dažās slimības formās ir aizdomas par vai tiek konstatēts primārs bioķīmisks defekts: I tipā - samazināta fibroblastu aktivitāte, palielināta proteoglikānu sintēze, iespējams, fermentu trūkums, kas kontrolē normālu kolagēna sintēzi; IV tipā - nepietiekama III tipa kolagēna ražošana; VI tipā - lizilhidroksilāzes deficīts; VII tipā - patoloģiskas izmaiņas I tipa prokolagēna pārveidošanā par kolagēnu; IX tipā — lizilhidroksilāzes deficīts vara metabolisma traucējumu dēļ; X tipā — plazmas fibronektīna patoloģiska funkcija. Iespējami hialuronskābes/proteoglikāna attiecības traucējumi ar ievērojamu hialuronskābes satura palielināšanos. Pastiprināta asiņošana skaidrojama ar izmaiņām asinsvadu sistēmas kolagēnā un trombocītu funkcionālā stāvokļa traucējumiem.

Patomorfoloģija. Visu Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroma veidu histoloģiskais attēls ir līdzīgs. Galvenā histoloģiskā pazīme ir dermas retināšana. Tajā pašā laikā kolagēna šķiedras izskatās normālas un nezaudē savas tinctoriālās īpašības. Elastīgo šķiedru skaits ir relatīvi palielināts. Dažreiz ir palielināts asinsvadu skaits, un to lūmeni ir paplašināti, ap tiem ir fibroblastu un histiocītu kopas.

I tipa sindroms - klasiski smags - ir visizplatītākais, veidojot līdz pat 43% no visiem gadījumiem. Visas iepriekš minētās slimības pazīmes ir izteiktas, bet īpaši ādas hiperelastība. Ādas elastība ir palielināta par 100-150% salīdzinājumā ar normu. Iedzimtības veids ir autosomāli dominējošais, lai gan ir aprakstīti arī recesīvas iedzimtības gadījumi. Paaugstināta locītavu kustīgums ir vispārināts, bieži attīstās muskuļu un skeleta sistēmas deformācijas, traumas vietā raksturīgas rētas, īpaši manāmas uz pieres, elkoņiem, ceļgaliem un potītēm. Ir novērota smaga ādas ievainojamība ar tendenci asiņot, slikta brūču dzīšana. Sastopami zemādas audzējam līdzīgi elementi, galvenokārt apakšstilba apvidū, moluskiem līdzīgi pseidotumori un varikozas vēnas. Grūtniecēm ar šo slimību bieži rodas priekšlaicīgas dzemdības augļa membrānu plīsuma rezultātā.

Patomorfoloģija. Dermas retināšana ir izteikta (apmēram uz pusi). Kolagēna šķiedru saišķu izmēri ir nevienmērīgi, to orientācija ir traucēta šķiedru vaļīgā izvietojuma dēļ saišķos, to refrakcija caurlaidīgā gaismā ir samazināta. Skenējošā elektronu mikroskopija atklāja to orientācijas traucējumus, filca veida savijumu, struktūras kompaktuma zudumu, sabiezējumu. Transmisijas mikroskopija atklāja kolagēna šķiedru vidējā diametra palielināšanos, fibrilu izmēra un formas nevienmērīgumu šķērsgriezumos, atsevišķu milzu fibrilu klātbūtni, dažreiz sadalītas atsevišķās mikrofibrilās. Šķiedras bieži ir savītas pa asi, bet saglabājas normāla periodiskums. Fibroblastos ir novērotas distrofiskas izmaiņas, kas izpaužas kā to izmēra samazināšanās, citoplazmatisko izaugumu skaits, endoplazmatiskā tīkla vāja attīstība un citoplazmas vakuolizācija. Šādas kolagēna šķiedru izmaiņas izraisa pārmērīgu ādas stiepes spēju. Tiek uzskatīts, ka fibrilu struktūras traucējumi notiek to agregācijas un šķērssaišu veidošanās stadijā, kas var būt saistīts gan ar fibrīna sintēzes fermentatīvās regulācijas traucējumiem, gan ar izmaiņām dermas galvenās vielas komponentu sastāvā, kas modulē sintēzi.

II tipa sindroms - tā sauktais vieglais veids, kam raksturīgas tādas pašas pazīmes kā smagajam tipam, bet ievērojami mazāk izteiktas. Ādas elastība ir palielināta tikai par 30% salīdzinājumā ar normu. Paaugstināta kustīgums ir novērojams tikai roku un kāju locītavās, rētu veidošanās un tendence uz asiņošanu ir vāji izteikta.

Patomorfoloģija. Dermas biezums ir tuvu normālam. Skenējošā elektronu mikroskopija atklāja kolagēna šķiedru biezuma samazināšanos, un transmisijas mikroskopija atklāja ievērojamu skaitu kolagēna šķiedru ar salauztiem galiem, lai gan to struktūra šķiet normāla, tiek konstatētas atsevišķas liela diametra fibrillas.

III tipa sindroms - labdabīga hipermobilitāte, arī mantojama autosomāli dominanti. Galvenā klīniskā pazīme ir palielināta locītavu kustīgums, kas ir vispārināts ("čūskcilvēks"), kā dēļ bieži rodas ortopēdiskas komplikācijas un skeleta deformācijas. Ādas hiperelasticitāte ir vāji izteikta, rētu veidošanās, kā arī palielināta asinsvadu trauslums ir minimāli izteikts.

Patomorfoloģija. Ādas histoloģiskais attēls ir tuvu normālam, elektronmikroskopija atklāja izmaiņas, kas līdzīgas sindroma I un II tipa izmaiņām, bet izteiktas mazākā mērā - milzu kolagēna šķiedras nav klāt, un fibrilu izmaiņas tiek konstatētas reti.

Iesniegtie dati liecina par pirmo trīs Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroma veidu klīnisko un morfoloģisko parametru līdzību, kas ļauj piekrist viedoklim par to kopīgo raksturu.

IV tipa sindroms ir ekhimotisks, retākais un smagākais. Ir noskaidrots, ka šis tips ir ģenētiski heterogēns, ir aprakstīti gan dominanti, gan recesīvi mantojami varianti. Ādas izpausmes visos variantos ir līdzīgas. Ādas hiperelastība var būt minimāla. Pacienta izskats ir raksturīgs: smalkas sejas iezīmes, lielas acis, tievs deguns, agrīna grumbu veidošanās uz sejas un ekstremitātēm (akroģērija). Āda ir plāna un bāla ar caurspīdīgiem zemādas asinsvadiem, mīksta un samtaina pieskārienam, uz rokām manāmi atrofiska. Kaulu izaugumu zonā ir redzamas plānas, pigmentētas rētas, kas atšķir šo sindroma veidu no citiem. Pārmērīga locītavu kustīgums ir ierobežots ar pirkstiem. Šī tipa galvenā klīniskā pazīme ir tendence uz asiņošanu. Pacientiem viegli attīstās ekhimozes, bieži vien plašas ar mazāko traumu, un spontāni veidojas hematomas, īpaši uz ekstremitātēm un iekšējos orgānos. Dažos gadījumos tiek novēroti lielu asinsvadu, tostarp aortas, plīsumi. Dažreiz pacientiem tiek konstatētas gremošanas trakta trūces, taisnās zarnas noslīdēšana, dobu orgānu spontāni plīsumi.

Recesīvajam sindroma variantam raksturīgāka sarežģīta gaita, dominējošais ir mazāk smags. Sakarā ar tādu komplikāciju kā aortas un dobu orgānu plīsumu iespējamību, kas parasti rodas dzīves trešajā desmitgadē un noved pie nāves, nepieciešama savlaicīga ģenētiskā konsultācija un šīs slimības pirmsdzemdību diagnostika.

Patomorfoloģija. Šī sindroma IV tipa gadījumā ādas biezums ir samazināts par 2/3. Elektronmikroskopiskā izmeklēšana atklāja, ka kolagēna šķiedru saišķi ir mazāki nekā parasti un fragmentēti. Kolagēna fibrilu biezums ir nevienmērīgs, bieži mazāks nekā parasti, ar lielu skaitu fibrilu ar diametru 60 nm. Dermas pamatvielā ir smalkgraudainu un šķiedrainu vielu kopas - proteoglikāni. Strauji paplašinātais fibroblastu endoplazmatiskais tīkls satur smalkgraudainas vielas. Pētot ar elektroforēzes un peptīdu analīzes metodēm, izmantojot kolagēna šķelšanu ar broma cianīdu, tika konstatēts, ka pacientu ar III tipa kolagēnu ādā ir ievērojami mazāks daudzums nekā normā. Ādas un locītavu bojājumi galvenokārt saistīti ar I tipa kolagēna satura samazināšanos, kas parasti tajos ir dominējošs. IV tipa Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroma īpatnība ir saistīta ar III tipa kolagēna defektu, kura saturs gremošanas trakta traukos un orgānos attiecībā pret I tipa kolagēnu ir ievērojami lielāks nekā ādā.

V tipa sindroms - ar X hromosomu saistīts recesīvs, kam raksturīga izteiktāka ādas hiperelastība salīdzinājumā ar citiem tipiem, savukārt locītavu hipermobilitāte ir neliela. Tieksme veidot ekhimozi un ādas trauslums ir mēreni izteikti.

Patomorfoloģija. Ādas elektronmikroskopiskā izmeklēšana atklāja izmaiņu līdzību ar I tipa sindroma izmaiņām. Bioķīmiski vienā gadījumā tika konstatēts lizīna oksidāzes defekts - enzīms, kas iesaistīts kolagēna mikrofibrilu agregācijā un šķērssaišu veidošanā, kas savieno mikrofibrillas un kolagēna fibrillas ārpus šūnas. Citos gadījumos šis defekts netika konstatēts.

VI tipa sindroms ir okulārs un tiek pārmantots autosomāli recesīvā veidā. Šim tipam raksturīga ādas hiperelastība, tendence uz asiņošanu, locītavu kustīgums un pacientu mazs augums. Parasti ir skeleta deformācijas, piemēram, greiza pēda, smaga kifoskolioze un muskuļu vājums. Acu saistaudu struktūras defekts izraisa miopiju, keratokonusu, mikroradzeni, glaukomu, tīklenes atslāņošanos, sklēras un radzenes trauslumu ar to plīsuma iespējamību. Ir konstatēta nepietiekama hidroksilizīna ražošana, un tiek pieņemts lizīna hidroksilāzes, enzīma, kas hidroksilē lizīnu kolagēna biosintēzes intracelulārajā fāzē trīskāršās spirāles veidošanās laikā no polipeptīdu pro-α-ķēdēm, defekts vai mutācija. Ir aprakstīta vienlaicīga III un I tipa kolagēna attiecības samazināšanās, kas liecina par VI tipa sindroma heterogenitāti.

VII tipa sindroms - iedzimta daudzkārtēja artrohalāze, kas tiek pārmantota autosomāli recesīvā un autosomāli dominējošā veidā. Galvenā klīniskā izpausme ir locītavu hipermobilitāte ar biežām ierastām dislokācijām, kas to tuvina III tipa sindromam. Prokolagēna uzkrāšanās ir izteikta dermā. Tika konstatēts prokolagēna peptidāzes defekts - enzīms, kas šķeļ fibroblastu sekretēto protofibrilu terminālos peptīdus mikrofibrilu veidošanās laikā.

VIII tipa sindroms - ar smagu periodontozi, mantots autosomāli dominanti, lai gan ir arī norādes uz autosomāli recesīvu mantojuma veidu. Āda ir trausla, mērena locītavu hipermobilitāte, viegla ādas hiperekstenzitāte un pastiprināta asiņošana, lipoīdnekrobiozes tipa ādas izmaiņas, smaga periodontoze ar agrīnu zobu zaudēšanu.

X tipa sindroms tiek mantots autosomāli recesīvā veidā. Klīniski ir mērena locītavu hiperelastība un palielināta kustīgums, ādas sloksnveida atrofija (strijas). Ir atklāts trombocītu agregācijas pārkāpums, kas saistīts ar kvantitatīvu vai kvalitatīvu fibronektīna defektu, iespējams, tā α-granulām, kas atrodas trombocītos.

XI tipa sindroms tiek mantots autosomāli dominējošā veidā, klīniski raksturo atkārtotas locītavu dislokācijas, galvenokārt pleca dislokācijas, bieži sastopamas ceļa locītavas dislokācijas, retāk novērojama iedzimta gūžas dislokācija. Ādas simptomi ir vāji izteikti. Bioķīmiskais defekts sastāv no plazmas fibronektīna funkcijas pārkāpuma.

Histoģenēze. Černogubova-Ehlersa-Danlosa sindroma klīniskās izpausmes balstās uz kolagēna fibrilu struktūras traucējumiem. Šķiedru spēja stiepties ir saistīta ar kovalentu šķērssaišu veidošanos starp mikrofibrilām un ir atkarīga arī no šķiedru saišķu lieluma un integritātes. Morfoloģiskie traucējumi izpaužas kā atsevišķu fibrilu šķelšanās, to diametra nevienmērīgums un fibrilu blīvuma izmaiņas šķiedrās. Šķiedru veidošanās defekts acīmredzot ir sastopams visos sindroma veidos. To veidošanās ir kolagēna biosintēzes pēdējais posms, un jebkuras biosintēzes saites defekts var izraisīt defektīvu šķiedru veidošanos. Daži defekti jau ir zināmi - lizīna oksidāzes deficīts V tipā, lizīna hidroksilāzes deficīts VI tipā, prokolagēna peptidāzes deficīts VII tipā. Metabolisma traucējumi ne vienmēr ir saistīti ar kolagēna biosintēzes enzīmu defektiem; tos var izraisīt mikrovides faktori, kuru noteikts sastāvs nodrošina normālu biosintēzi.

Sindroma izpausmes ir ļoti dažādas, un ne vienmēr ir iespējams klīniski noteikt sindroma veidu. Klīniskā mainība acīmredzot ir saistīta ar kolagēna heterogenitāti. Tādējādi IV tipa sindroma gadījumā tika konstatēta nepietiekama III tipa kolagēna ražošana, bet IV tipa gadījumā - I tipa kolagēna morfoloģiskas izmaiņas. Citu kolagēna veidu (pašlaik tiek izšķirti 7 dažādi veidi) bioķīmiskā un morfoloģiskā noteikšana Černo-Gubova-Ehlersa-Danlosa sindromā netika veikta.