Ārpusdzemdes ACTH ražošanas sindroma diagnostika

Ārpusdzemdes AKTH ražošanas sindroma klātbūtni var aizdomas par strauju muskuļu vājuma pieaugumu un savdabīgu hiperpigmentāciju pacientiem. Sindroms visbiežāk attīstās 50 līdz 60 gadu vecumā ar vienādu biežumu vīriešiem un sievietēm, savukārt Itsenko-Kušinga slimība sākas 20 līdz 40 gadu vecumā, un sievietēm 3 reizes biežāk nekā vīriešiem. Vairumā gadījumu sievietes saslimst pēc dzemdībām. Ārpusdzemdes AKTH ražošanas sindroms, ko izraisa kaula šūnu karcinoma, gluži pretēji, biežāk sastopams jauniem vīriešu smēķētājiem. Ārpusdzemdes AKTH sindroms reti novērojams bērniem un vecāka gadagājuma cilvēkiem.

Reti sastopams nefroblastomas izraisīts ektopisks adrenokortikotropā hormona producēšanas sindroms 5 gadus vecai japāņu meitenei. 2 mēnešu laikā bērnam attīstījās Kušingoīda aptaukošanās, apaļīga sejas krāsa, ādas krāsas maiņa kļuva tumšāka, un novēroja vecumam atbilstošu dzimumattīstību. Asinsspiediens paaugstinājās līdz 190/130 mm Hg, kālija saturs plazmā bija 3,9 mmol/l. Dienas urīnā tika konstatēts ievērojams 17-OCS un 17-CS līmeņa paaugstināšanās. Intravenoza pielogrāfija uzrādīja kreisās nieres patoloģisku konfigurāciju, un selektīvā nieru arteriogrāfija atklāja traucētu asinsriti tās apakšējā daļā. Audzējs, nefroblastoma, tika izņemts operācijas laikā, un metastāzes netika konstatētas. Audzējs sintezēja "lielo" AKTH, beta-lipotropīnu, beta-endorfīnu un kortikotropīnu atbrīvojošo aktivitāti. Pēc nieru audzēja izņemšanas hiperkorticisma simptomi mazinājās, un virsnieru darbība normalizējās.

Ārpusdzemdes AKTH ražošanas sindroma diagnoze sastāv no slimības klīniskajām izpausmēm, hipotalāma-virsnieru sistēmas funkcijas noteikšanas un ārpusdzemdes audzēja lokālas diagnostikas.

Hiperkorticisma klīniskās pazīmes, kas raksturīgas ārpusdzemdes audzējam, ir aptaukošanās neesamība, izteikts muskuļu vājums, ādas hiperpigmentācija, sejas, ekstremitāšu pietūkums, vēža intoksikācijas simptomi. Ārpusdzemdes AKTH ražošanas sindroma attīstības gadījumos ar tipiskām hiperkorticisma izpausmēm slimība attīstās vairāku mēnešu laikā un ir smaga. Dažiem pacientiem slimība var attīstīties lēni, tāpat kā hipofīzes izcelsmes gadījumā. Šie ārpusdzemdes AKTH sekrēcijas sindroma klīniskās gaitas varianti ir saistīti ar audzēju sekrēcijas veidu, jo ārpusdzemdes audzēji var izdalīt AKTH formas ar lielāku un mazāku aktivitāti nekā AKTH.

Virsnieru darbību ektopiskā adrenokortikotropā hormona sekrēcijas sindroma gadījumā raksturo ievērojams 17-OCS un 17-KS satura pieaugums urīnā, ļoti augsts kortizola līmenis plazmā un paaugstināts kortizola un kortikosterona sekrēcijas ātrums salīdzinājumā ar citām hiperkorticisma formām. Ja Itsenko-Kušinga slimības gadījumā kortizola sekrēcijas ātrums svārstās ap 100 mg dienā, tad ektopisku audzēju gadījumā tas ir 200–300 mg dienā.

AKTH saturs plazmā ir svarīgs rādītājs ārpusdzemdes sindroma diagnosticēšanā. Tā līmenis parasti palielinās no 100 līdz 1000 pg/ml un augstāk. Gandrīz 1/3 pacientu ar ārpusdzemdes AKTH sekrēcijas sindromu var būt tāds pats šī hormona līmeņa paaugstināšanās kā Itsenko-Kušinga slimības gadījumā.

Diagnostikas ziņā ektopiskas AKTH producēšanas sindroma gadījumā svarīga ir kortikotropīna satura palielināšanās virs 200 pg/ml un adrenokortikotropā hormona satura selektīvas noteikšanas rezultāti dažādās vēnās. Svarīga loma ektopiskas AKTH producēšanas sindroma diagnostikā ir AKTH koncentrācijas, kas iegūta, kateterizējot apakšējo temporālo sinusu, attiecībai pret vienlaikus noteikto hormona līmeni perifērajā vēnā. Šis rādītājs ektopisko audzēju gadījumā ir 1,5 un zemāks, savukārt Itsenko-Kušinga slimības gadījumā tas svārstās no 2,2 līdz 16,7. Autori uzskata, ka AKTH indikatora, kas iegūts apakšējā temporālajā sinusā, izmantošana ir uzticamāka nekā jūga vēnā.

Ārpusdzemdes audzēju lokālai diagnostikai tiek izmantota zemākas un augstākas dobas vēnas retrogrāda kateterizācija, un asinis tiek ņemtas no labās un kreisās virsnieru dziedzera atsevišķi. AKTH satura pētījumi šajos paraugos ļauj noteikt ārpusdzemdes audzēju.

Ārpusdzemdes AKTH sindroms, ko izraisa virsnieru serdes audzējs, tika atklāts, nosakot AKTH saturu venozajās asinīs, kas iegūtas, retrogrādā kateterizācijas ceļā iegūstot zemāko dobo vēnu. Tika pierādīts, ka audzējs izdala AKTH un MSH. AKTH līmenis vēnā, kas plūst no labās virsnieru serdes, bija augstāks nekā no kreisās. Tika noteikta diagnoze: labās virsnieru dziedzera audzējs. Histoloģiskā izmeklēšana atklāja paragangliomu, kas rodas no virsnieru serdes, un virsnieru garozas hiperplāziju. Ārpusdzemdes AKTH sekrēcijas sindroma lokalizācija mediastīnā, vairogdziedzerī, aizkuņģa dziedzerī un citos orgānos ir iespējama, nosakot AKTH asinīs, kas iegūtas, drenējot plaušu un liesas venozo sistēmu. Ārpusdzemdes audzēju gadījumā, ko pavada hiperkorticisms, hipofīzes-virsnieru sistēma parasti nereaģē uz deksametazona, metopirona un lizīna vazopresīna ievadīšanu. Tas ir saistīts ar faktu, ka audzējs autonomi izdala AKTH, kas savukārt stimulē hormonu sekrēciju virsnieru garozā un izraisa tās hiperplāziju. Hiperkortizolēmija nomāc hipofīzes AKTH sekrēciju. Tādēļ pēc eksogēnu kortikosteroīdu (deksametazona) un AKTH stimulatoru (metopirona un lizīna vazopresīna) ieviešanas vairumam pacientu ar ektopisku AKTH ražošanas sindromu adrenokortikotropā hormona sekrēcija netiek aktivizēta vai kavēta. Tomēr ir ziņots par vairākiem gadījumiem, kad pacientiem ar ektopisku audzēju, ievadot lielas deksametazona devas intravenozi un iekšķīgi, bija iespējams samazināt AKTH līmeni asinīs un 17-OCS līmeni urīnā. Daži pacienti reaģē uz metopirona ievadīšanu. Pozitīva reakcija uz deksametazonu un metopironu tiek novērota, kad ektopisks audzējs izdala kortikoliberīnu. Tas izskaidrojams ar diviem iemesliem: hipotalāma-hipofīzes attiecību saglabāšanos un primāro audzēja šūnu spēju reaģēt uz metopironu, t.i., uz kortizola līmeņa pazemināšanos plazmā.

Pacientam ar resnās zarnas vēzi tika konstatēta kortikoliberīna veidošanās, kas savukārt stimulēja hipofīzes kortikotrofus, un tas noveda pie hipofīzes spējas saglabāšanās reaģēt uz kortizola līmeņa pazemināšanos, ko izraisīja metopirona ievadīšana. Autori piedāvā arī otru skaidrojumu pacientu pozitīvajai reakcijai uz šīm zālēm. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors, ko ražo ārpusdzemdes audzējs, stimulē AKTH sekrēciju tajā, kas izraisa virsnieru hiperplāziju. Hiperkortizolēmija pilnībā nomāc hipotalāma-hipofīzes funkciju. Tādēļ AKTH līmeņa paaugstināšanās, reaģējot uz metopironu, notiek nevis hipofīzes līmenī, bet gan audzējā (šajā gadījumā resnās zarnas vēža gadījumā). Tiek parādīta hipotētiska iespējamo fizioloģisko attiecību shēma ārpusdzemdes audzējos starp hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmu un audzēju, kas ražo CRH-AKTH. Šādos apstākļos audzēja hormoni vienlaikus stimulē hipofīzes un virsnieru dziedzeru darbību pacienta organismā. Tādējādi to darbību ietekmē divkārša stimulācija - hipofīzes un audzēja AKTH. Starp audzēju un virsnieru dziedzeriem nav izslēgts "atgriezeniskās saites" princips. Grūtības diagnosticēt ārpusdzemdes AKTH ražošanas sindromu ir saistītas arī ar to, ka dažiem audzējiem raksturīga periodiska kortikotropīna un kortikosteroīdu sekrēcija. Šīs parādības mehānisms vēl nav pilnībā izpētīts, taču tas ir saistīts ar nevienmērīgu audzēja attīstību vai ar asiņošanu, kas rodas ārpusdzemdes audzējos. Ir bijuši vairāki gadījumi, kad plaušu, aizkrūts dziedzera un feohromocitomas karcinoīdās šūnas periodiski izdala hormonus.

Iespējams, ka sekrēcijas cikliskums, kas novērots audzējos ar ektopisku AKTH veidošanos, ietekmē deksametazona un metopirona testu rezultātus. Tāpēc iegūto datu interpretācija dažreiz ir sarežģīta, piemēram, kortikosteroīdu paradoksālas palielināšanās gadījumā, kad tiek nozīmēts deksametazons.

Ārpusdzemdes audzēju lokāla diagnostika ir sarežģīta. Papildus selektīvai AKTH noteikšanai šim nolūkam tiek izmantotas dažādas rentgena izmeklēšanas metodes un datortomogrāfija. Meklēšana jāsāk ar krūškurvja izmeklēšanu kā biežākās ārpusdzemdes audzēju lokalizācijas zonu. Plaušu tomogrāfiskā izmeklēšana tiek izmantota, lai noteiktu galveno krūškurvja audzēju grupu (plaušas un bronhi). Bieži vien šī orgāna auzu šūnu karcinomas perēkļi ir ļoti mazi, slikti un vēlu diagnosticēti, bieži vien pēc virsnieru dziedzeru izņemšanas, 3-4 gadus pēc sindroma sākuma. Mediastinālie audzēji (timomas, hemodektomas) parasti ir redzami sānu rentgenogrammās vai tiek atklāti ar datortomogrāfiju. Vairogdziedzera audzēji tiek atklāti, skenējot ar ¹³¹¹ vai tehnēciju kā "aukstas" zonas. Pusē no krūtīs lokalizēto audzēju gadījumiem tiek atklāts auzu šūnu plaušu vēzis, otra izplatītākā ir aizkrūtes dziedzera audzēji, tad bronhu karcinoīds.

Aizkuņģa dziedzera audzēja izraisīta ektopiska AKTH sindroma pacientu diagnostika un ārstēšana ir sarežģīta. Audzējs bieži tiek atklāts nejauši. Slimības simptomiem ir vairākas iezīmes. Tā, piemēram, pacientam ar Itsenko-Kušinga sindromu un aizkuņģa dziedzera karcinoīdu ar vairākām metastāzēm vairāku mēnešu laikā attīstījās izteikti hiperkorticisma simptomi, kuru viena no izpausmēm bija hipokaliēmiska alkaloze, ādas hiperpigmentācija un progresējošs muskuļu vājums. Strauju kālija satura samazināšanos asins serumā var izskaidrot ar augsto kortizola (10 reizes vairāk nekā veseliem cilvēkiem) un kortikosterona (4 reizes vairāk nekā normāli) sekrēcijas ātrumu.

Ektopiska AKTH producēšanas sindroma diferenciāldiagnostika. Hiperkorticisma klīniskās izpausmes ir līdzīgas dažādās slimības etioloģijās - Itsenko-Kušinga slimībā, virsnieru audzējā - glikosteromā un ektopiskā AKTH producēšanas sindromā. Pēc 45 gadiem var aizdomas par citu hiperkorticisma avotu, nevis Itsenko-Kušinga slimību. Intensīva pigmentācija un izteikta hipokaliēmija gandrīz vienmēr atbilst ektopiskas AKTH producēšanas sindromam, lai gan 10% pacientu hiperpigmentācija tiek konstatēta arī Itsenko-Kušinga slimības gadījumā. Pacientiem ar virsnieru garozas audzēju tā nekad nerodas. Smaga hipokaliēmija var būt konstatēta gan Itsenko-Kušinga slimības gadījumā, gan glikosteromu gadījumā smagiem pacientiem.

Hiperkorticisma diferenciāldiagnostikas kritēriji

Indikatori	Itsenko-Kušinga slimība	Kortikosteroma	Ārpusdzemdes AKTH ražošanas sindroms
Hiperkorticisma klīniskās izpausmes	Izteikts	Izteikts	Var nebūt pilnībā izteikts
Pacientu vecums	20–40 gadi	20–50 gadi	40–70 gadi
Melazma	Vāji izteikts, reti sastopams	Prombūtnē	Intensīvs
Plazmas kālijs	Normāls vai zems	Normāls vai zems	Ievērojami samazināts
AKTH plazmā	Līdz 200 pg/ml	Nav definēts	100–1000 pg/ml
Plazmas kortizols	Palielināts 2–3 reizes	Palielināts 2–3 reizes	Palielināts 3–5 reizes
17-OCS urīnā	Palielināts 2–3 reizes	Palielināts 2–3 reizes	Palielināts 3–5 reizes
Reakcija uz deksametazonu	Pozitīvs vai negatīvs	Negatīvs	Pozitīvs vai negatīvs
Reakcija uz metopironu	Pozitīvs vai negatīvs	Negatīvs	Pozitīvs vai negatīvs

Precīzāks diagnostikas kritērijs ir AKTH noteikšana plazmā. Itsenko-Kušinga slimības gadījumā hormona līmenis bieži ir paaugstināts pēcpusdienā un naktī, un parasti tas nepalielinās virs 200 pg/ml. Pacientiem ar virsnieru garozas audzējiem AKTH vai nu netiek konstatēts, vai arī tas paliek normas robežās. Ektopiskas AKTH producēšanas sindroma gadījumā adrenokortikotropā hormona līmenis lielākajai daļai pacientu ir virs 200 pg/ml. Itsenko-Kušinga slimības gadījumā ievērojams AKTH līmeņa paaugstināšanās tiek konstatēta jūga vēnā un temporālajā sinusā, savukārt ektopisku audzēju gadījumā augstas AKTH koncentrācijas noteikšana vēnā ir atkarīga no audzēja atrašanās vietas.

Kortizola saturs plazmā un urīnā, kā arī 17-OCS saturs urīnā ir vienlīdz paaugstināts Itsenko-Kušinga slimības un glikosteromu gadījumā un ievērojami palielinās pacientiem ar ektopisku AKTH ražošanas sindromu. Diferenciāldiagnozē liela nozīme ir testiem ar deksametazonu un metopironu.

Vairumam pacientu ar Itsenko-Kušinga slimību, lietojot 2 mg deksametazona 4 reizes dienā 2 dienas, 17-OCS līmenis ikdienas urīnā samazinās par vairāk nekā 50%, bet šāda reakcija nav novērota 10% pacientu. Glikosteromu gadījumā pēc deksametazona ievadīšanas 17-OCS saturs nesamazinās. Pacientiem ar ektopisku AKTH producēšanas sindromu reakcija uz deksametazonu, tāpat kā virsnieru garozas audzēju gadījumā, ir negatīva, bet dažiem tā var būt pozitīva. Reakcija uz metopironu lielākajai daļai pacientu ar Itsenko-Kušinga slimību ir pozitīva, bet 13% pacientu tā var būt negatīva. Glikosteromu gadījumā - vienmēr negatīva, ektopisku audzēju gadījumā, kā likums, negatīva, bet dažiem pacientiem tā var būt pozitīva.

Hiperkorticisma cēloni ne visos gadījumos ir viegli atrast. Piemēram, ir ļoti grūti atšķirt hipofīzes karcinomu no ektopiska AKTH sindroma. JD Fachinie et al. novēroja pacientu ar ļaundabīgu hipofīzes audzēju, bet ar klīniskiem un laboratoriskiem datiem kā ektopiska AKTH sindroma gadījumā. Pusmūža vīrietim uz svara zuduma fona tika konstatēts paaugstināts asinsspiediens, ģeneralizēta melazma, hipokaliēmiska alkaloze, hiperglikēmija, ievērojams brīvā kortizola līmeņa paaugstināšanās urīnā un AKTH līmeņa paaugstināšanās plazmā. Kortizola līmenis plazmā un 17-OCS līmenis urīnā paradoksāli palielinājās, ieviešot deksametazonu, un mainījās normāli, nozīmējot metopironu. AKTH saturs jūga un perifērajā vēnā bija vienāds. Pneimoencefalogrāfija un miega artērijas angiogrāfija atklāja turkas stumbra audzēju ar suprasellāru augšanu. Izņemtā audzēja histoloģiskā izmeklēšana atklāja hipofīzes degranulētu bazofilu adenomu ar citoloģisku karcinomas ainu. Tādējādi šajā gadījumā Itsenko-Kušinga slimību izraisīja ļaundabīgs hipofīzes audzējs.

Simptomi bija tādi paši kā ektopiskas AKTH ražošanas sindroma gadījumā. Pneimoencefalogrāfijas dati ļāva noteikt pareizu diagnozi.

Ne mazāk grūti ir diferencēt glikosteromu no ektopiskas AKTH producēšanas sindroma. DE Šteingarts un līdzautori aprakstīja 41 gadu vecu pacientu ar Itsenko-Kušinga sindroma klīniskajām pazīmēm. Hiperkortizolēmijas cēlonis bija virsnieru serdes audzējs, kas izdala AKTH. Hiperplastisku virsnieru atklāšana un AKTH satura noteikšana no virsnieru dziedzeriem plūstošās vēnās ļāva noteikt virsnieru serdes audzēju.

Diferenciāldiagnoze starp Itsenko-Kušinga slimību, glikosteromu un ārpusdzemdes audzēju dažreiz ir ārkārtīgi sarežģīta. Dažiem pacientiem to var noteikt pat vairākus gadus pēc adrenalektomijas. Visām hiperkorticisma formām ir nepieciešama pēc iespējas agrāka diagnoze, jo hiperkortizolēmija rada lielus draudus organismam. Ārpusdzemdes audzējam raksturīga ļaundabīga gaita un metastāzes. Vēla ārpusdzemdes AKTH sindroma diagnostika ierobežo ārstēšanu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]