Pūšļa urīnpūšļa vēža adjuvantā ķīmijterapija un imūnterapija

Urpūšļa vēža ārstēšana (Ta, T1, Cis stadijas)

Adjuvanta ķīmijterapija un imunoterapija

Neskatoties uz to, ka radikāla TUR parasti ļauj pilnībā noņemt virspusējus urīnpūšļa audzējus, tie tomēr bieži (30–80% gadījumu) atkārtojas, un dažiem pacientiem slimība progresē.

Pamatojoties uz 24 randomizētu pētījumu rezultātiem, kuros piedalījās 4863 pacienti ar virspusējiem urīnpūšļa audzējiem, Eiropas Urīnpūšļa vēža pētniecības un ārstēšanas organizācija 2007. gadā izstrādāja metodi audzēja recidīva un progresēšanas riska prospektīvai novērtēšanai. Metode ir balstīta uz 6 punktu sistēmu vairāku riska faktoru novērtēšanai: audzēju skaits, maksimālais audzēja lielums, recidīva vēsture, slimības stadija, CIS klātbūtne un audzēja diferenciācijas pakāpe. Šo punktu summa nosaka slimības recidīva vai progresēšanas risku procentos.

Virspusējo urīnpūšļa audzēju atkārtošanās un progresēšanas riska faktoru aprēķināšanas sistēma

Riska faktors	Atkārtošanās	Progresēšana
Audzēju skaits
Vienīgais	0	0
No 2 līdz 7	3	3
28	B	3
Audzēja diametrs
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Iepriekš atzīmēta atkārtošanās
Primārais recidīvs	0	0
Mazāk nekā 1 recidīvs gadā	2	2
Vairāk nekā 1 recidīvs gadā	4	2
Slimības stadija
Jā	0	0
T1	1	4
NVS
Nē	0	0
Ēst	1	6
Diferenciācijas pakāpe
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Kopējais punktu skaits	0–17	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Virspusējo urīnpūšļa audzēju grupas atbilstoši riska faktoriem

• Zema riska audzēji:
  • vienīgie;
  • Tas;
  • ļoti diferencēts;
  • izmērs <3 cm.
• Augsta riska audzēji:
  • T1;
  • slikti diferencēts;
  • vairāki;
  • ļoti atkārtots;
  • NVS.
• Vidēja riska audzēji:
  • Ta-T1;
  • mēreni diferencēts;
  • vairāki;
  • izmērs > 3 cm.

No iepriekš minētajiem datiem kļūst skaidrs, ka gandrīz visiem pacientiem ar virspusēju vēzi pēc urīnpūšļa transuretrālās rezekcijas ir nepieciešama adjuvanta ķīmijterapija vai imunoterapija.

Vietējās ķīmijterapijas un imunoterapijas mērķi un hipotētiskie mehānismi ir novērst vēža šūnu implantāciju agrīnā stadijā pēc transuretrālās rezekcijas (TUR), samazināt slimības recidīva vai progresēšanas iespējamību un ablēt atlikušos audzēja audus, ja tie netiek pilnībā noņemti (“hemireekcija”).

Intravezikāla ķīmijterapija

Pēc urīnpūšļa transuretrālās rezekcijas virspusēja vēža gadījumā ir divas intravezikālas ķīmijterapijas shēmas: vienreizēja ievadīšana agrīnā stadijā pēc operācijas (pirmo 24 stundu laikā) un ķīmijterapijas zāļu adjuvanta daudzkārtēja ievadīšana.

Vienreizēja iepilināšana agrīnās stadijās pēc operācijas

Mitomicīnu, epirubicīnu un doksorubicīnu intravezikālai ķīmijterapijai izmanto ar vienlīdzīgiem panākumiem. Ķīmijterapijas zāļu intravezikāla ievadīšana tiek veikta, izmantojot urīnizvadkanāla katetru. Zāles atšķaida 30–50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma (vai destilēta ūdens) un injicē urīnpūslī 1–2 stundas. Parastās mitomicīna devas ir 20–40 mg, epirubicīna – 50–80 mg, doksorubicīna – 50 mg. Lai novērstu zāļu atšķaidīšanu ar urīnu, pacientiem ievadīšanas dienā ievērojami jāierobežo šķidruma uzņemšana. Lai ķīmijterapijas zāles labāk saskartos ar urīnpūšļa gļotādu, pirms urinēšanas ieteicams bieži mainīt ķermeņa pozīciju.

Lietojot mitomicīnu, jāņem vērā alerģiskas reakcijas iespējamība ar plaukstu un dzimumorgānu ādas apsārtumu (6% pacientu), ko var viegli novērst, rūpīgi nomazgājot rokas un dzimumorgānus tūlīt pēc pirmās urinēšanas pēc zāļu iepilināšanas. Nopietnas lokālas un pat sistēmiskas komplikācijas parasti rodas, ja zāles tiek ekstravazētas, tāpēc agrīna iepilināšana (24 stundu laikā pēc TUR) ir kontrindicēta, ja ir aizdomas par urīnpūšļa ekstraperitoneālu vai intraperitoneālu perforāciju, kas parasti var notikt ar agresīvu urīnpūšļa TUR.

Sistēmiskas (hematogēnas) izplatīšanās riska dēļ lokāla ķīmijterapija un imunoterapija ir kontrindicēta arī makrohematūrijas gadījumā. Vienreizēja ķīmijterapijas zāļu ievadīšana samazina recidīva risku par 40-50%, uz kā pamata tā tiek veikta gandrīz visiem pacientiem. Vienreizēja ķīmijterapijas zāļu ievadīšana vēlāk samazina metodes efektivitāti 2 reizes.

Recidīvu biežuma samazināšanās notiek 2 gadu laikā, kas ir īpaši svarīgi pacientiem ar zemu onkoloģisko risku, kuriem vienreizēja injekcija ir kļuvusi par galveno metafilakses metodi. Tomēr vienreizēja injekcija nav pietiekama pacientiem ar vidēju un īpaši augstu onkoloģisko risku, un šādiem pacientiem, ņemot vērā augsto recidīva un slimības progresēšanas varbūtību, nepieciešama papildu adjuvanta ķīmijterapija vai imunoterapija.

Adjuvanta vairāku ķīmijterapijas metožu ievadīšana

Urpūšļa vēža ārstēšana ietver atkārtotu to pašu ķīmijterapijas zāļu intravezikālu ievadīšanu. Ķīmijterapija efektīvi samazina recidīva risku, bet nav pietiekami efektīva, lai novērstu audzēja progresēšanu. Dati par optimālo intravezikālās ķīmijterapijas ilgumu un biežumu ir pretrunīgi. Saskaņā ar randomizētu pētījumu.

Saskaņā ar Eiropas Urpūšļa vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijas datiem, ikmēneša instilācija 12 mēnešu garumā neuzlaboja ārstēšanas rezultātus salīdzinājumā ar 6 mēnešiem, ja pirmā instilācija tika veikta tūlīt pēc transuretrālās remisijas (TUR). Saskaņā ar citiem randomizētiem pētījumiem recidīvu biežums ar viena gada ārstēšanas kursu (19 instilācijas) bija zemāks salīdzinājumā ar 3 mēnešu epirubicīna kursu (9 instilācijas).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikāla imunoterapija

Pacientiem ar virspusēju urīnpūšļa vēzi, kuriem ir augsts recidīva un progresēšanas risks, visefektīvākā metafilakses metode ir intravezikāla imunoterapija ar BCG vakcīnu, kuras ievadīšana izraisa izteiktu imūnreakciju: citokīni (interferons y, interleikīns-2 utt.) tiek ekspresēti urīnā un urīnpūšļa sienā. Šūnu imunitātes faktoru stimulēšana. Šī imūnreakcija aktivizē citotoksiskus mehānismus, kas veido BCG efektivitātes pamatu slimības recidīva un progresēšanas novēršanā.

BCG vakcīna sastāv no novājinātām mikobaktērijām. Tā tika izstrādāta kā vakcīna pret tuberkulozi, taču tai piemīt arī pretvēža aktivitāte. BCG vakcīna ir liofilizēts pulveris, ko uzglabā saldētavā. To ražo dažādi uzņēmumi, taču visi ražotāji izmanto mikobaktēriju kultūru, kas iegūta Pastēra institūtā Francijā.

BCG vakcīnu atšķaida 50 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma un nekavējoties injicē urīnpūslī caur urīnizvadkanāla katetru šķīduma gravitācijas spēkā. Urīnpūšļa vēža adjuvanta ārstēšana sākas 2–4 nedēļas pēc urīnpūšļa transuretrālās reversās rezekcijas (laiks, kas nepieciešams atkārtotai epitelizācijai), lai samazinātu dzīvu baktēriju hematogēnas izplatīšanās risku. Traumatiskas kateterizācijas gadījumā instilācijas procedūra tiek atlikta uz vairākām dienām. Pēc instilācijas pacientam nevajadzētu urinēt 2 stundas, ir nepieciešams bieži mainīt ķermeņa pozīciju, lai zāles pilnībā mijiedarbotos ar urīnpūšļa gļotādu (pagriežoties no vienas puses uz otru). Instilācijas dienā jāpārtrauc šķidruma uzņemšana un diurētisko līdzekļu lietošana, lai samazinātu zāļu atšķaidīšanu urīnā.

Pacienti jābrīdina par nepieciešamību mazgāt tualeti pēc urinēšanas, lai gan mājsaimniecības piesārņojuma risks tiek uzskatīts par hipotētisku. Neskatoties uz BCG priekšrocībām salīdzinājumā ar adjuvantu ķīmijterapiju, ir vispārpieņemts, ka imunoterapija ir ieteicama tikai pacientiem ar augstu onkoloģisko risku. Tas ir saistīts ar dažādu, tostarp nopietnu, komplikāciju (cistīta, drudža, prostatīta, orhīta, hepatīta, sepses un pat nāves) attīstības iespējamību. Komplikāciju attīstības dēļ adjuvanta terapija bieži vien ir jāpārtrauc. Tāpēc tās ievadīšana pacientiem ar zemu onkoloģisko risku nav pamatota.

Galvenās indikācijas BCG vakcīnas izrakstīšanai:

• NVS;
• atlikušo audzēja audu klātbūtne pēc TUR;
• audzēja recidīva metafilakse pacientiem ar augstu onkoloģisko risku.

Liela nozīme tiek piešķirta BCG vakcīnas lietošanai pacientiem ar augstu slimības progresēšanas risku, jo ir pierādīts, ka tikai šīs zāles var samazināt risku vai aizkavēt audzēja progresēšanu.

Absolūtas kontrindikācijas BCG terapijai:

• imūndeficīts (piemēram, citostatisko līdzekļu lietošanas dēļ);
• tūlīt pēc TUR;
• makrohematūrija (infekcijas hematogēnas ģeneralizācijas, sepses un nāves risks);
• traumatiska kateterizācija.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relatīvās kontrindikācijas BCG terapijai:

• urīnceļu infekcija;
• aknu slimības, kas neļauj lietot izoniazīdu tuberkulozes sepses gadījumā;
• tuberkulozes anamnēze ;
• smagas vienlaicīgas slimības.

Klasisko adjuvantas BCG terapijas shēmu empīriski izstrādāja Moraless pirms vairāk nekā 30 gadiem (instilācija reizi nedēļā 6 nedēļu garumā). Tomēr vēlāk tika konstatēts, ka 6 nedēļu ārstēšanas kurss ir nepietiekams. Šim režīmam ir vairākas variācijas: no 10 instilācijām 18 nedēļu garumā līdz 30 instilācijām 3 gadu garumā. Lai gan optimāla, vispārpieņemta BCG shēma vēl nav izstrādāta, vairums ekspertu piekrīt, ka, ja tā ir labi panesama, ārstēšanas ilgumam jābūt
vismaz 1 gadam (pēc pirmā 6 nedēļu kursa atkārtoti 3 nedēļu kursi tiek ievadīti pēc 3, 6 un 12 mēnešiem).

Ieteikumi intravezikālai ķīmijterapijai vai BCG terapijai

• Zema vai vidēja recidīva riska un ļoti zema progresēšanas riska gadījumos nepieciešams veikt vienreizēju ķīmiskā preparāta instilāciju.
• Zema vai mērena progresēšanas riska gadījumā, neatkarīgi no recidīva riska pakāpes, pēc vienreizējas ķīmijterapijas līdzekļa ievadīšanas nepieciešama uzturoša adjuvanta intravezikāla ķīmijterapija (6–12 mēneši) vai imunoterapija (BCG 1 gadu).
• Augsta progresēšanas riska gadījumā ir indicēta intravezikāla imunoterapija (BCG vismaz 1 gadu) vai tūlītēja radikāla cistektomija.
• Izvēloties vienu vai otru terapiju, ir jāizvērtē iespējamās komplikācijas.

Urpūšļa vēža ārstēšana (T2, T3, T4 stadijas)

Urpūšļa vēža ārstēšana (T2, T3, T4 stadijas) - urīnpūšļa vēža sistēmiska ķīmijterapija.

Aptuveni 15 % pacientu, kuriem diagnosticēts urīnpūšļa vēzis, ir arī reģionālas vai attālas metastāzes, un gandrīz pusei pacientu metastāzes attīstās pēc radikālas cistektomijas vai staru terapijas. Bez papildu ārstēšanas šiem pacientiem ir zemi izdzīvošanas rādītāji.

Galvenais ķīmijterapijas līdzeklis sistēmiskajā ķīmijterapijā ir cisplatīns, taču monoterapijas veidā ārstēšanas rezultāti ir ievērojami sliktāki nekā kombinācijā ar metotreksātu, vinolastīnu un doksorubicīnu (MVAC). Tomēr urīnpūšļa vēža ārstēšana ar MVAC ir saistīta ar smagu toksicitāti (mirstība ārstēšanas laikā ir 3–4 %).

Pēdējos gados ir ierosināta jauna ķīmijterapijas līdzekļa gemcitabīna lietošana kombinācijā ar cisplatīnu, kas ļāva sasniegt MVAC līdzīgus rezultātus ar ievērojami mazāku toksicitāti.

Kombinētā ķīmijterapija ir daļēji vai pilnībā efektīva 40–70% pacientu, kas kalpoja par pamatu tās lietošanai kombinācijā ar cistektomiju vai staru terapiju neoadjuvantā vai adjuvantā terapijā.

Neoadjuvanta kombinētā ķīmijterapija ir indicēta pacientiem ar T2-T4a stadiju pirms radikālas cistektomijas vai staru terapijas, un tās mērķis ir ārstēt urīnpūšļa vēzi un iespējamās mikrometastāzes, samazinot recidīva iespējamību. Un dažiem pacientiem, lai saglabātu urīnpūsli. Pacienti to labāk panes pirms galvenās ārstēšanas (cistektomijas vai staru terapijas), taču randomizēti pētījumi ir parādījuši tās nenozīmīgo efektivitāti vai tās trūkumu. Dažiem pacientiem (mazs audzējs, nav hidronefrozes, papilāra audzēja struktūra, iespēja pilnībā vizuāli noņemt audzēju ar TUR) 40% gadījumu adjuvanta ķīmijterapija kombinācijā ar staru terapiju ļāva izvairīties no cistektomijas, taču šāda ieteikuma sniegšanai nepieciešami randomizēti pētījumi.

Adjuvanta sistēmiska ķīmijterapija

Tās dažādās shēmas (standarta MVAC shēma, tās pašas zāles lielās devās, gemcitabīns kombinācijā ar cisplatīnu) tiek pētītas Eiropas Urīnpūšļa vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijas randomizētā pētījumā, kas pagaidām neļauj mums ieteikt vienu no tās iespējām.

MVAC shēma metastātiskas slimības gadījumā bija efektīva tikai > 15–20 % pacientu (dzīves ilgums palielinājās tikai par 13 mēnešiem). Rezultāti bija labāki pacientiem ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos, salīdzinot ar metastāzēm attālos orgānos. Ja MVAC kombinācija nebija efektīva, augsta efektivitāte tika konstatēta, aizstājot shēmu ar gemcitabīnu un paklitakselu. Kā primāro terapiju labi rezultāti tika iegūti ar cisplatīna, gemcitabīna un paklitaksela kombināciju.

Noslēgumā jāatzīmē, ka sistēmiska ķīmijterapija nav indicēta invazīva urīnpūšļa vēža bez metastāzēm gadījumā. Optimālas indikācijas tās lietošanai var noteikt tikai pēc randomizētu pētījumu pabeigšanas.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]