Ādas B šūnu limfomas: cēloņi, simptomi, diagnostika, ārstēšana

Ādas B šūnu limfomas veido aptuveni 25% no visiem limfoproliferatīvajiem procesiem šajā orgānā, un, kas ir ļoti svarīgi, primārajām ādas B šūnu limfomām raksturīga relatīvi labvēlīga gaita, atšķirībā no mezglu analogiem. B limfomas attīstās no B sērijas limfocītiem un pārsvarā atspoguļo plazmas šūnu un germinālo šūnu - centrocītu un centroblastu - citoloģiskās īpašības. Tas ir saistīts ar faktu, ka B limfocīta attīstības laikā no cilmes šūnas notiek divas dažādas antigēnatkarīgas B šūnu reakcijas. Vienā tās tiek pārveidotas par imunoblastiem - limfoplazmocitoīdām šūnām - plazmas šūnām, nosakot plazmas šūnu reakciju. Otrā ir B šūnu sistēmas antigēnu inducējoša reakcija, kas ir izplatīta centrālā reakcija, kurā tiek inducēti centroblasti - centrocīti - atmiņas šūnas (B2).

B limfomu klīniskie varianti ir daudzveidīgi. Audzēja augšanas ātrums un tā tendence metastazēties tieši atkarīga no audzēja morfoloģiskā tipa, jo īpaši no proliferējošā limfocītu klona diferenciācijas pakāpes.

Ādas B šūnu limfomu cēloņi un patogeneze. Tāpat kā ādas T šūnu limfomas, arī ādas B šūnu limfomas (CBCL) izraisa patoloģisku B limfocītu proliferācija.

VKL gadījumā strauji progresē ādas, limfmezglu un iekšējo orgānu bojājums. Infiltrātu pārstāv B limfocīti. Atšķirībā no T limfocītiem, B šūnām nav epidermotropisma, tāpēc tās galvenokārt atrodas dermas retikulārajā slānī.

Ādas B šūnu limfomu simptomi. Atkarībā no klīniskās gaitas rakstura un smaguma pakāpes izšķir trīs ādas B šūnu limfomu veidus.

Pirmais, zemas pakāpes ļaundabīgais ādas B šūnu limfomas veids ir raksturīgs ar relatīvi labdabīgu gaitu, sastopams visās vecuma grupās, bet bieži sastopams gados vecākiem cilvēkiem. Klīnisko ainu raksturo plāksnes un mezglaini elementi.

B šūnu ādas limfomas mezglaino formu raksturo viena vai vairāku puslodes formas mezgliņu parādīšanās bez iepriekšējas plankumu un plātnīšu veidošanās. Mezgli ir blīvas konsistences, diametrā līdz 3 cm vai vairāk, tiem ir dzeltena vai brūngana krāsa, gluda virsma un bieži vien tie ir pārklāti ar telangiektāziju. Bieži vien šādi mezgli nesadalās, bet regresē, atstājot aiz sevis atrofiju un hiperpigmentāciju. Procesam progresējot, tie strauji palielinās. Plātnīšu formā (primārā ādas retikuloze) process sākas ar brūnu vai dzeltenīgi rozā plankumu parādīšanos, noapaļotām kontūrām ar folikulāru rakstu. Plankums pakāpeniski infiltrējas, pārvēršoties plātnītēs ar smalki lamelāru lobīšanos. Ar izteiktu sejas ādas infiltrāciju var attīstīties facies leonine. Subjektīvas sajūtas šāda veida gadījumā bieži vien nav.

Otrais, vidēji ļaundabīgais B šūnu ādas limfomas veids rodas kā Gotgrona retikulosarkoma. Klīniski izsitumus raksturo vairāki lieli, blīvi mezgli 3-5 cm diametrā, tumši sarkanā vai violetā krāsā, ar vāji izteiktu lobīšanos. Slimība sasniedz savu apogeju 2-5 gadus pēc pirmo izpausmju sākuma. Tiek atzīmēta mezglu izplatīšanās. Paralēli tiek novērota ļaundabīgo šūnu iekļūšana limfmezglos un iekšējos orgānos.

Trešais, augstas pakāpes ļaundabīgais ādas B šūnu limfomas veids biežāk sastopams cilvēkiem, kas vecāki par 40 gadiem, un to raksturo mezgla (audzēja) veidošanās dziļi ādā. Mezgla diametrs ir 3–5 cm, tam ir zilgani violeta krāsa un blīva konsistence. Pēc 3–6 mēnešiem process izplatās daudzu mezglu veidā, un tiek atzīmēta visizteiktākā B limfocītu ļaundabīgā audzēja forma. Tiek novērota limfmezglu adenopātija un audzēja elementu sabrukšana. Slimības ilgums ir 1–2 gadi. Subjektīvas sajūtas izpaužas kā vāja, periodiska nieze, skartajās vietās nav sāpju.

Folikulārā centra šūnu limfoma (sin. folikulārā limfoma) ir primāra ādas limfoma.

Klīniski folikulu centra šūnu limfoma izpaužas kā atsevišķi, biežāk vairāki mezgli vai plāksnes uz galvas ādas, rumpja. Laika gaitā elementi var čūloties.

Patomorfoloģija. Ādā dermas apakšējās daļās atrodas blīva proliferācija, kas izplatās zemādas taukaudos. Starp proliferējošajām šūnām ir redzamas folikulāras struktūras ar vāji izteiktu vai neesošu mantijas zonu. Parasti nav skaidri norobežotas marginālās zonas. Folikulu sastāvā dažādās proporcijās ir centrocīti un centroblasti. Starpfolikulu zonās ir reaktīvu mazu limfocītu, histiocīti ar noteikta daudzuma eozinofilu un plazmas šūnu piejaukumu. Fenotips: audzēja šūnas demonstrē pan-B antigēnus CD19, CD20, CD79a, dažos variantos CD10. Antivielas pret CD21 antigēnu atklāj folikulāras dendritiskas šūnas, kas ļauj diferencēties no limfocitomas. BCL-2 proteīna ekspresijas neesamība uz primārajām B limfomas šūnām no folikulu centra šūnām ļauj to diferencēt no šāda veida sistēmiskās limfomas, kuras šūnām ir BCL-2+ fenotips t(14;18) translokācijas rezultātā.

Imunocitoma. Otra izplatītākā folikulu centra šūnu limfoma, imūnocitomas, ir zemas pakāpes limfomas.

Saskaņā ar PVO klasifikāciju - limfoplazmacītiska limfoma/imūnocitoma; saskaņā ar EORTC klasifikāciju - imūnocitoma/marginālās zonas limfoma.

Klīniski bojājumi uz ādas šo slimību gadījumā maz atšķiras no B limfomu tipiskajām izpausmēm: parādās atsevišķi audzēji, parasti lieli, zilgani sarkani, sfēriski, visbiežāk lokalizēti apakšējās ekstremitātēs.

Patomorfoloģija. Dermā lielfokāli vai difūzi proliferācijas veidojumi, kas izplatās hipodermā un kas līdzās limfocītiem satur noteiktu skaitu plazmocitoīdu un plazmas šūnu, nelielu skaitu imunoblastu un makrofāgu. Limfoplazmocitoīdas šūnas ar niecīgu, asi bazofilu citoplazmu, ekscentriski izvietotu kodolu ar rupji izkliedētu hromatīnu. Plazmocitoīdu vai plazmas šūnu kodolos bieži var būt PAS-+ ieslēgumi globulu veidā (t. s. Dačera ķermeņi). Imunocitoķīmiski tie atbilst imūnglobulīniem, galvenokārt IgM-k. Fenotips: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Audzēja šūnas demonstrē imūnglobulīna IgM-k vieglo ķēžu monoklonālu ekspresiju. Audzēja perēkļi sekundāros ādas bojājumos ir plašāk izplatīti un izkliedēti nekā primārajā imūncitomā; histoloģiski, atšķirībā no primārajām imūncitomām, monotipiskas proliferējošas limfoplazmocitoīda rakstura šūnas ir izkliedētas visā infiltrātā; Sistēmisko procesu asinīs tiek noteikts paaugstināts imūnglobulīnu (parasti IgM), paraproteīnu un leikēmijas līmenis (30–40 % gadījumu), ko izraisa limfoplazmacitoīdo šūnu iekļūšana perifērajās asinīs no skartajiem orgāniem. Šīm šūnām ir fenotipiski marķieri: CD20+, CD45RO+. Sistēmiskās limfoplazmacitoīdās limfomas pacientiem bieži ir autoimūnas slimības: Šegrena slimība, trombocitopēnija, bulloza epidermolīze, kas jāņem vērā arī primāro un sekundāro procesu diferenciāldiagnozē.

Plazmocitoma attīstās no šūnām, kas atgādina dažādas brieduma plazmas šūnas. Lielākajā daļā gadījumu tā ir saistīta ar mielomu. Ekstramedulāra ādas mieloma (plazmocitoma), atšķirībā no mielomas, rodas bez specifiskiem kaulu smadzeņu bojājumiem, kā arī citu orgānu, kas parasti ir iesaistīti sistēmiskajā procesā (liesa, limfmezgli), bojājumiem. Ādas bojājumi ekstramedulāru mielomu gadījumā rodas 4% gadījumu. Primārā ādas plazmocitoma ir B limfoma ar relatīvi labvēlīgu klīnisko gaitu. Ja nav metastāžu, kas skar kaulu smadzenes, un hiperkalciēmijas, paredzamais dzīves ilgums 40% pacientu sasniedz 10 gadus.

Klīniski uz ādas parādās viens vai vairāki tumši sarkani mezgli ar zilganu nokrāsu, kuriem ir tendence čūloties. Audzējs galvenokārt sastāv no monomorfiem, cieši blakus esošiem nobriedušu plazmas šūnu kompleksiem. Citoplazmā tiek noteikti PAS pozitīvi, diastāzei rezistenti ieslēgumi, kas ir īpaši pamanāmi elektronmikroskopijā. Imunoblastu, plazmablastu, limfocītu parasti nav. Dažreiz starp audzēja šūnām vai asinsvadu sieniņās tiek konstatētas amiloīda nogulsnes. Vairākos novērojumos ir aprakstīta pseidoangiomatozu struktūru klātbūtne, kas satur eritrocītus lakūnveida veidojumos bez endotēlija oderējuma. Izmantojot tiešās imunofluorescences metodi, imūnglobulīni tiek atklāti plazmocītu šūnu citoplazmā. Plazmocitomas fenotipiskās īpašības: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Ģenētiskie pētījumi ir parādījuši imūnglobulīnu vieglo un smago ķēžu gēnu monoklonālu pārkārtošanos.

Marginālās zonas limfoma. Saskaņā ar PVO klasifikāciju - B šūnu marginālās zonas limfoma; saskaņā ar EORTC klasifikāciju - imūnocitoma/marginālās zonas limfoma.

Marginālās zonas limfoma attīstās no limfocītiem ar limfocītu citoloģiskām, imunoloģiskām un ģenētiskām īpašībām limfmezgla marginālajā zonā. Tā ir reta. Pēc morfoloģiskajām īpašībām marginālās zonas šūnas ir tik līdzīgas monocitoīdām B šūnām, ka K. Lennarts un A. Fellers (1992) marginālo šūnu limfomu iekļāva monocitoīdās B šūnu limfomas sastāvā.

Klīniski ādas izpausmes raksturo papulāri, plāksnīšu vai mezglaini elementi, parasti uz ekstremitātēm vai rumpja.

Patomorfoloģija. Šūnu proliferācija var būt virspusēja vai dziļa, difūza vai mezglaina. Epiderma parasti ir neskarta un no proliferācijas atdalīta ar šauru kolagēna šķiedru joslu. Proliferācija satur dažādu daudzumu centrocītiem līdzīgu šūnu, limfoplazmocitoīdu un plazmas šūnu, kā arī atsevišķus imūnblastus. Raksturīgās pazīmes ir reaktīvu germinālu centru, kas satur makrofāgus, klātbūtne un folikulu struktūru kolonizācija ar marginālās zonas neoplastiskām šūnām. Augsta plazmas šūnu satura gadījumā procesu ir ļoti grūti atšķirt no imūnocitomas. Marginālo šūnu B limfomas fenotipiskās īpašības ir šādas: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Imūnglobulīnu vieglo ķēžu monotipiskā ekspresija tiek noteikta 40–65% gadījumu. Pozitīva bcl-2 ekspresija, izņemot reaktīvās germinālā centra šūnas. Dažiem pacientiem audzēja šūnās tika atklāts HHV-8 vai Borrelia burgdorferi genoms.

Mantijas zonas limfoma veido aptuveni 4% no visām B limfomām un aptuveni 1% no visām ādas limfomām. Tiek uzskatīts, ka audzējs nesastāv no germinālā centra centrocītiem, bet gan no CD5+ šūnu apakšpopulācijas ar mantijas limfocītu pazīmēm. Parasti āda tiek skarta sekundāri sistēmiska procesa attīstības laikā. Primārās limfomas iespējamība joprojām ir apšaubāma.

Klīniskās izpausmes plāksnīšu un mezgliņu veidā, visbiežāk uz sejas, augšējām ekstremitātēm un rumpja.

Patomorfoloģija. Atklātas mazu vai vidēja izmēra šūnu monomorfas kopas ar neregulāras formas kodoliem, dažreiz ar sašaurinājumiem, smalki izkliedētu hromatīnu un nelielu kodoliņu. Šūnu citoplazma praktiski nav noteikta. Centroblastu un imunoblastu tipa bazofilās šūnas ir reti sastopamas. Politipiskas blastu šūnas (centroblastus un imunoblastus) var atrast kā germinālo centru paliekas. Starp audzēja šūnām ir makrofāgi, folikulārā centra dendrītiskās šūnas, kas veido reti šūnu tīklu, un plazmablasti - reaktīvo plazmas šūnu prekursori.

Mantijas šūnu B limfomas fenotipiskās īpašības: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Diferenciācija ar centroblastu-centrocitāro limfomu no folikulārā centra šūnām ir iespējama, izmantojot genotipēšanu. Mantijas šūnu limfomas gadījumā notiek translokācija, ko pavada bct-1 lokusa pārkārtošanās. Folikulārā centra šūnu limfomas gadījumā notiek translokācija t(l4;18) ar bcl-2 lokusa pārkārtošanos.

Difūza lielo B šūnu limfoma. Saskaņā ar PVO klasifikāciju - difūza lielo B šūnu limfoma; saskaņā ar EORTC klasifikāciju - difūza apakšējo ekstremitāšu lielo B šūnu limfoma.

Slimība var būt sistēmiska vai attīstīties galvenokārt ādā. EORTC grupa, īpaši norādot lokalizāciju nosaukumā, apstiprina šī procesa agresīvākas gaitas faktu apakšējās ekstremitātēs, lai gan šāds pamatojums tā izolēšanai kā neatkarīgai nozoloģiskai formai ir pretrunīgs.

Klīniski - izsitumi plāksnīšu vai mezgliņu veidā ar tendenci uz čūlām.

Patomorfoloģija. Dermā novērojama difūza proliferācija ar izplatīšanos zemādas taukaudos, kas sastāv no lieliem imūnblastu un centroblastu tipa limfocītiem. Starp tiem ir lielas šūnas ar daudzdaivainiem, erodētiem kodoliem, anaplastiskas šūnas. Mitotiskā aktivitāte ir augsta. Fenotips: audzēja šūnas parasti ekspresē CD20, CD79a antigēnus un imūnglobulīnu vieglās ķēdes. Agresīvās slimības formās, kas lokalizējas apakšējās ekstremitātēs, ir BCL-2 proteīna ekspresija. Ģenētiski tiek noteikta JH gēnu pārkārtošanās. Dažiem pacientiem tika konstatēta translokācija t(8;l4).

Intravaskulāra B šūnu limfoma. Novecojis nosaukums ir "ļaundabīga angioendoteliomatoze". Šāda veida limfomas gadījumā klonālie limfocīti vairojas asinsvadu iekšpusē. Primārie ādas bojājumi ir ārkārtīgi reti un parasti tiek kombinēti ar iekšējo orgānu un centrālās nervu sistēmas audzējiem. Klīniski izmaiņas atgādina panikulīta izmaiņas. Uz rumpja un ekstremitāšu ādas var parādīties plāksnītes un mezglaini elementi.

Patomorfoloģija. Dermā ir palielināts asinsvadu skaits ar atipisku limfoīdo šūnu proliferāciju, dažreiz ar pilnīgu lūmena nosprostojumu un rekanalizāciju. Fenotips: audzēja šūnas ekspresē CD20, CD79a un kopējo leikocītu antigēnu (LCA). Endotēlija šūnu marķieri - VIII faktors un CD31 - skaidri atšķir endotēlija gļotādu un intravaskulāru audzēja proliferāciju. Ģenētiski vairumā gadījumu tiek reģistrēta Jh gēnu monoklonāla pārkārtošanās.

B šūnu limfoblastiskā limfoma attīstās no B limfocītu prekursoriem (limfoblastiem) un tai raksturīga ārkārtīgi agresīva gaita. Primāri ādas bojājumi gandrīz nekad nav sastopami.

Klīniski to raksturo vairāku plāksnīšu-mezglainu elementu parādīšanās uz galvas un kakla ādas, galvenokārt jauniešiem.

Patomorfoloģija. Dermā tiek noteikta vidēja lieluma limfocītu difūza proliferācija ar apaļiem vai pupiņu formas kodoliem, smalki izkliedētu hromatīnu un niecīgu citoplazmu. Mitotiskā aktivitāte ir augsta. Papildus limfocītu šūnu kopumam ir liels skaits makrofāgu. Fenotips: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Ģenētiski tiek atklāta JH gēnu monoklonāla pārkārtošanās un hromosomu anomālijas: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B šūnu limfoma, bagāta ar T šūnām. Šāda veida limfomu raksturo tas, ka proliferācijā papildus klonālajām B šūnām ir arī liels skaits reaktīvu T limfocītu, kas izkropļo procesa patieso būtību. Visbiežāk slimība ir sistēmiska, primāri ādas bojājumi ir izņēmums, lai gan pēdējo gaita ir labvēlīgāka.

Klīniski uz sejas un rumpja ādas parādās papulāri plāksnītes un mezglaini elementi, dažreiz imitējot eritēmu nodosumu.

Patomorfoloģija. Difūza proliferācija dermā galvenokārt sastāv no maziem limfocītiem, starp kuriem ir arī lielas blastu formas. Izmantojot parastās krāsošanas metodes, nav iespējams noteikt procesa B šūnu raksturu. Fenotips: audzēja šūnas demonstrē CD20 un CD79a antigēnu ekspresiju. Reaktīvie limfocīti ir T-helperi CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Ģenētiski tiek atklāta JH gēnu monoklonāla pārkārtošanās, kas apstiprina B limfocītu audzēja klona klātbūtni.

Histopatoloģija. Histoloģiski ādas B šūnu limfomās infiltrāti galvenokārt atklāj dažādas ļaundabīguma pakāpes B limfocītus. Ādas B šūnu limfomu plāksnīšu formā infiltrātā papildus limfocītiem atrodami daudzi histiocītu un fibroblastu, kā arī neliels skaits limfoblastu, savukārt ādas B šūnu limfomās ar augstu ļaundabīguma pakāpi proliferāts galvenokārt sastāv no imūnblastiem.

Ādas B šūnu limfomu ārstēšana. Ārstēšana ir atkarīga no ļaundabīguma pakāpes. Ādas B šūnu limfomu plāksnīšu formā visefektīvākā ir elektronstaru terapija ar kopējām fokālajām devām 30–40 g. Vidējas un augstas ļaundabīguma pakāpes gadījumā tiek izmantota poliķīmijterapija – CVP-ciklofosfamīds, adriomicīns, vinkristīns un prednizolons vai CVP-ciklofosfamīds, vinkristīns un prednizolons.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]