3. tipa mukopolisaharidoze

Mukopolisaharidoze, III tips (sinonīmi: Sanfilippo sindroms, lizosomu αN-acetilglikozaminidāzes deficīts - mukopolisaharidoze III A, acetil-CoA-α-glikozaminīda-N-acetiltransferāzes deficīts - mukopolisaharidoze III B, N-acetilglikozamīna-6-sulfatāze - mukopolisaharidoze III C, sulfamidāzes deficīts - mukopolisaharidoze III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemioloģija

Sanfilippo sindroma sastopamība iedzīvotāju vidū ir 1 uz 70 000 dzīvi dzimušiem bērniem.

[ 6 ], [ 7 ]

Cēloņi 3. tipa mukopolisaharidoze

III tipa mukopolisaharidoze ir ģenētiski heterogēna slimību grupa, kas tiek pārmantota autosomāli recesīvā veidā.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenesis

Slimību izraisa mutācijas četros dažādos gēnos: lizosomālā αN-acetilglikozaminidāze (mukopolisaharidoze III A), acetil-CoA-α-glikozaminīda-N-acetiltransferāze (mukopolisaharidoze III B), lizosomālā N-acetilglikozamīna-6-sulfatāze (mukopolisaharidoze III C) un sulfamidāze (mukopolisaharidoze III D). Visi enzīmi ir iesaistīti heparāna sulfāta metabolismā.

Heparāna-N-sulfatāzes gēns - SGSH - atrodas 17. hromosomas garajā rokā - 17q25.3. 75,3% no pašlaik zināmajām SGSH gēna mutācijām ir punktmutācijas. Ir aprakstītas bieži sastopamas mutācijas, kas raksturīgas Eiropas populācijām - R74C (56% Polijā un 21% Vācijā) un R245H (56% Nīderlandē).

R74C mutācijas biežums ir 47,5 %, R245H mutācijas — 7,5 %. Pārējās divas aprakstītās mutācijas, delll35G un N389S, kopā veido 21,7 % mutantu alēļu.

N-acetilglikozaminidāzes (NAGLU) gēns atrodas 17. hromosomas garajā atzarā - 17q21. 69% NAGLU gēnā atrasto mutāciju ir misensa un nonsense mutācijas, 26,3% ir nelielas delēcijas un insercijas. Acetil-CoA-cc-glikozaminidāzes-N-acetiltransferāzes (HGSNAT) gēns atrodas 8. hromosomas īsajā atzarā - 8p11.1. Gēns tika raksturots tikai 2006. gadā, un līdz šim tajā ir atrastas tikai dažas mutācijas.

N-acetilglikozamīna-6-sulfatāzes gēns - GNS - atrodas 12. hromosomas garajā rokā - 12ql4. Pasaulē ir reģistrēti 12 pacienti ar IIID mukopolisaharidozi. Ir aprakstītas četras GNS gēna mutācijas.

Visos mukopolisaharidozes III apakštipos ir traucēta heparāna sulfāta, kas ir šūnu membrānu, tostarp neironu membrānu, struktūras sastāvdaļa, degradācija, kas korelē ar smagu neirodeģeneratīvu procesu, ko izraisa kortikāla atrofija. Hronisku caureju izskaidro autonomās nervu sistēmas iesaistīšanās patoloģiskajā procesā kopā ar zarnu gļotādas disfunkciju. Sensorineirāls dzirdes zudums, iespējams, ir saistīts ar trim cēloņiem: biežu otītu, dzirdes kauliņu deformāciju un iekšējās auss anomālijām. Locītavu stīvums ir metafizu deformācijas rezultāts, locītavas kapsulas sabiezēšana ir sekundāra glikozaminoglikānu nogulsnēšanās un fibrozes dēļ. Intrasindromiskās atšķirības slimības smagumā ir saistītas tikai ar mutanta enzīma atlikušo funkcionālo aktivitāti: jo augstāks tas ir, jo vieglāka ir slimība.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi 3. tipa mukopolisaharidoze

Sanfilippo sindroma klīniskais polimorfisms ir mazāk izteikts nekā citos mukopolisaharidozes veidos. Raksturīga lēna slimības progresēšana, smagi neiroloģiski traucējumi ar viegliem simptomiem no iekšējiem orgāniem un citām sistēmām.

Pirmie slimības simptomi parasti parādās 2 līdz 6 gadu vecumā bērniem ar iepriekš normālu attīstību. Izpausmes simptomi ir psihomotorās un runas attīstības regresija, psihiski traucējumi hiperaktivitātes sindroma veidā, autistiska vai agresīva uzvedība, miega traucējumi; bērni kļūst neuzmanīgi un bezrūpīgi.

Citi bieži sastopami simptomi ir hirsutisms, rupji mati, mērena hepatosplenomegālija, ekstremitāšu valgus deformācija un īss kakls. Rupju sejas vaibstu, piemēram, gargoilisma, un skeleta deformāciju, piemēram, multiplas disostozes, attīstība mukopolisaharidozes III gadījumā ir vāji izteikta, salīdzinot ar citiem mukopolisaharidozes veidiem, kam raksturīgs Hurlera fenotips. Augums, kā likums, atbilst vecumam, un locītavu stīvums reti izraisa disfunkciju. Lielākajai daļai pacientu bieži attīstās osteoporoze un osteomalācija. Sekundāri skeleta traucējumi - augsts patoloģisku lūzumu risks. Smagi psihoneiroloģiski traucējumi visbiežāk tiek novēroti līdz 6.-10. dzīves gadam, tie noved pie izteiktas sociālās dezadagnācijas. Progresējošs sensorineirāls dzirdes zudums ir raksturīgs visiem pacientiem ar smagām un vidēji smagām slimības formām. Gandrīz visiem pacientiem, slimībai progresējot, tiek novēroti krampji.

Slimība progresē strauji, un lielākā daļa pacientu neizdzīvo līdz 20 gadu vecumam. Mukopolisaharidoze IIIA tiek uzskatīta par visizplatītāko un smagāko šī sindroma veidu.

Veidlapas

Ir četras nosoloģiskās formas, kas atšķiras pēc klīnisko izpausmju smaguma pakāpes un primārā bioķīmiskā defekta.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika 3. tipa mukopolisaharidoze

Mukopolisaharidozes III diagnozi apstiprina, nosakot urīnā izdalītā glikozaminoglikānu līmeni un mērot enzīmu aktivitāti. Mukopolisaharidozes III gadījumā palielinās kopējā glikozaminoglikānu izdalīšanās ar urīnu un tiek novērota heparāna sulfāta hiperekrēcija. Lizosomu enzīmu aktivitāte, kas atbilst noteiktam mukopolisaharidozes III apakštipam, tiek mērīta leikocītos vai ādas fibroblastu kultūrā, izmantojot mākslīgu fluorogēnu substrātu.

Prenatālā diagnostika ir iespējama, mērot enzīmu aktivitāti horiona bārkstiņu biopsijā 9.–11. grūtniecības nedēļā un/vai nosakot glikozaminoglikānu spektru augļūdeņos 20.–22. grūtniecības nedēļā. Ģimenēm ar zināmu genotipu DNS diagnostiku var veikt grūtniecības sākumā.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diferenciālā diagnoze

Diferenciālā diagnostika tiek veikta gan mukopolisaharidožu grupā, gan ar citām lizosomu uzkrāšanās slimībām: mukolipidozēm, galaktosialidozi, sialidozi, mannosidozi, fukozidozi, GM1 gangliozidozi.