Grūtniecības ar antifosfolipīdu sindromu ārstēšana

Pirmajā trimestrī, kas ir vissvarīgākais autoimūnas patoloģijas periods, hemostāze tiek kontrolēta ik pēc 2 nedēļām. Sākot ar otro dienu pēc ovulācijas apaugļošanās ciklā, paciente saņem 1 t (5 mg) prednizolona vai metipre-alfa. Grūtniecēm paredzētie vitamīni vai vielmaiņas kompleksi, folskābe un, ja nepieciešams, pievieno antiagregantus un/vai antikoagulantus. No antiagregantiem pirmajā trimestrī vēlams lietot curantil N 25 mg devā 3 reizes dienā. Ja parādās hiperkoagulācijas vai RKMF pazīmes, ārstēšanai pievieno heparīnu pa 5000 SV 3 reizes subkutāni vai LMWH (fraksiparīnu) 0,3 ml subkutāni vienu reizi dienā vai fragmīnu 0,2 ml (2500 SV) 2 reizes subkutāni, līdz hemostāzes parametri normalizējas.

Alternatīva antikoagulantu un antiagregantu terapijai ir reopoliglicīna 400,0 un 10 000 U heparīna intravenoza ievadīšana pa pilienam katru otro dienu - 2-3 pilieni. Šo terapijas iespēju var izmantot gandrīz visas grūtniecības laikā, lai izvairītos no ilgstošas glikokortikoīdu un heparīna kombinācijas lietošanas.

Balstoties uz mūsu pašu plašo pieredzi un labajiem klīniskajiem rezultātiem šīs pacientu kategorijas ārstēšanā, mums vajadzētu aplūkot dažus pretrunīgus jautājumus par antifosfolipīdu sindroma ārstēšanu grūtniecības laikā.

Monoterapija ar nefrakcionētu heparīnu vai pat kombinācijā ar aspirīnu nenodrošina vēlamos terapeitiskos panākumus. Monoterapija ar LMWH (fraksiparīnu, fragmīnu) ir vēlamāka par heparīnu. Saskaņā ar Shehota H. et al. (2001) datiem, kur galvenais antifosfolipīdu sindroma terapijas veids ir aspirīns un LMWH, preeklampsijas sastopamība ir 18%, intrauterīnās augšanas aiztures sastopamība ir 31%, priekšlaicīgas dzemdības - 43%, perinatālā mirstība - 7%.

Saskaņā ar pētījumu datiem, komplikāciju biežums auglim, lietojot dažādas antikoagulantu terapijas shēmas, ir atšķirīgs. Tādējādi, lietojot varfarīnu ar heparīnu vai bez tā, grūtniecības spontānais aborts bija 33,6%, augļa defekti - 6,4%; lietojot heparīnu visas grūtniecības laikā, sākot no 6 nedēļām, attīstības defekti netika konstatēti, grūtniecības spontānā aborta biežums bija 26,5%.

Vēl viens diskutabls jautājums ir imūnglobulīna lietošana grūtnieču ārstēšanā ar antifosfolipīdu sindromu. Visām pacientēm ar antifosfolipīdu sindromu ir hroniska vīrusu infekcija. Grūtniecības gaitas īpatnību dēļ glikokortikoīdu lietošana pat minimālās devās var atkārtoti aktivizēt vīrusu infekciju. Tāpēc grūtniecības laikā ieteicams veikt 3 profilaktiskās terapijas kursus, kas sastāv no imūnglobulīna intravenozas ievadīšanas 25 ml (1,25 g) devā katru otro dienu, kopā 3 devas, vienlaikus izrakstot svecītes ar Viferon. Nelielas imūnglobulīna devas nenomāc organisma paša imūnglobulīnu ražošanu, bet stimulē organisma aizsargspējas.

Imūnglobulīna atkārtota ievadīšana tiek veikta 24 grūtniecības nedēļās un pirms dzemdībām.Šī ir viena no jautājuma pusēm - imūnglobulīna ieviešana, lai novērstu vīrusu infekcijas aktivizēšanos.

Ir arī otra puse - lielu imūnglobulīna devu lietošana, lai nomāktu autoantivielu veidošanos.

Ir pierādījumi, ka lielas imūnglobulīna devas nomāc autoantivielu veidošanos, un šo metodi var izmantot glikokortikoīdu terapijas vietā. Ir vesela virkne darbu par imūnglobulīna lietošanas efektivitāti. Tādējādi, saskaņā ar pētījumu datiem, mazu aspirīna, heparīna devu un imūnglobulīna intravenozas ievadīšanas kombinācija 1 g/1 kg svara devā 2 dienas katrā grūtniecības mēnesī līdz 36. nedēļai deva ļoti labus rezultātus - visas pacientes veiksmīgi pabeidza grūtniecību. Imūnglobulīna ieviešana sākās pirms 12. grūtniecības nedēļām, un šajās grupās bija iekļautas pacientes, kurām iepriekšējās grūtniecībās bija veikta tāda pati terapija bez imūnglobulīna, kas beidzās nelabvēlīgi auglim. Tomēr imūnglobulīna terapijai ir daudz pretinieku, un viņu galvenie nosacījumi ir šādi:

• Imūnglobulīns ir ļoti dārga zāle, ir nepieciešams lietot lielas devas, un ārstēšanas izmaksas svārstās no 7000 līdz 14 000 ASV dolāriem;
• Ja imūnglobulīns nav pareizi sagatavots, pastāv dažu vīrusu pārnešanas iespēja;
• imūnglobulīna ievadīšanas rezultātā rodas komplikācijas galvassāpju, sliktas dūšas, hipotensijas veidā;
• Imūnglobulīna lietošana būtiski neuzlabo ārstēšanas rezultātus ar heparīnu un aspirīnu.

Neskatoties uz iebildumiem, interese par imūnglobulīnu terapiju ir ārkārtīgi liela. Tikai šo zāļu pārmērīgi augstās izmaksas mūsu pacientiem un neiespējamība lietot vietēji ražotu imūnglobulīnu lielās devās iespējamo anafilaktisko komplikāciju dēļ ierobežo šīs ārkārtīgi efektīvās terapijas metodes izmantošanu. Ievadot imūnglobulīnu, var rasties komplikācijas alerģisku reakciju, galvassāpju un bieži vien nelielu akūtu elpceļu slimību simptomu veidā. Lai novērstu šīs komplikācijas, ir jāanalizē kopējais imūnglobulīnu līmenis asinīs IgG, IgM un IgA klasēs. Ar zemu IgA līmeni imūnglobulīnu ievadīšana ir bīstama iespējamo anafilaktisko reakciju dēļ. Pirms un pēc imūnglobulīnu ievadīšanas var ieteikt lietot antihistamīnus, izrakstīt daudz šķidruma, tējas, kafijas, sulas un pretdrudža līdzekļus akūtu elpceļu infekciju gadījumā. Parasti visas komplikācijas izzūd vienas vai divu dienu laikā. Neatņemama grūtniecības vadības sastāvdaļa pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu ir placentas nepietiekamības profilakse.

Fetoplacentālās sistēmas stāvoklis antifosfolipīdu sindroma gadījumā

Antifosfolipīdu antivielu patogēnā darbība ir saistīta ar trombozi placentas asinsvados ar infarktu veidošanos placentā un traucētu asins mikrocirkulāciju. Šo traucējumu sekas ir placentas nepietiekamības attīstība. Saskaņā ar ultraskaņas izmeklēšanu placentas nepietiekamība tiek diagnosticēta, kad parādās augļa hipotrofijas pazīmes. Tomēr rūpīga placentas izmeklēšana ļauj noteikt infarktu, cistu, placentas retināšanas, redukcijas, placentīta un citu izmaiņu klātbūtni, kas norāda uz placentas normālas darbības traucējumiem. Kardiotokogrāfijas dati ir informatīvi arī augļa stāvokļa novērtēšanā pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu. 70% grūtnieču, neskatoties uz terapiju, tiek konstatēta viena vai otra pakāpe hroniska augļa hipoksija. Tomēr KTG dati ir informatīvi tikai pēc 34 grūtniecības nedēļām. Augļa placentas asinsrites ultraskaņas dopleram ir liela prognostiskā vērtība augļa stāvokļa novērtēšanā. Ultraskaņas doplera izmeklējums dažādos augļa placentas sistēmas baseinos ir vērtīga diagnostikas metode augļa stāvokļa novērtēšanai, var kalpot par terapijas efektivitātes kritēriju un būt viens no rādītājiem, kas nosaka dzemdību laiku un metodes. Pētījums tiek veikts no 16 līdz 20 nedēļām ar 3-4 nedēļu intervālu pirms dzemdībām. Ja hemostaziogrammas rādītāji pasliktinās, Doplera skenēšana tiek veikta katru nedēļu, lai novērtētu terapijas efektivitāti.

Veiktie Doplera asins plūsmas pētījumi nabas artērijā dinamikā spontānā aborta gadījumā ir parādījuši, ka "nulles" un "negatīva" asins plūsma jebkurā gestācijas vecumā ir ārkārtīgi nelabvēlīgas pazīmes augļa stāvokļa novērtēšanā, terapija nedod efektu, kas atbilst literatūras datiem. Šādos gadījumos, ja gestācijas vecums atļauj, nepieciešamas steidzamas dzemdības. Asins plūsmas rādītāju neatbilstība gestācijas vecumam (gan "progresēšana", gan "atpalicība") ir arī nelabvēlīgas pazīmes, kas prasa intensīvāku terapiju, lai normalizētu asins plūsmu, uzlabotu placentas funkciju un apkarotu hronisku augļa hipoksiju. "Progresēšana" tiek uzskatīta par būtisku ar starpību 8 nedēļas vai vairāk.

Tādējādi augļa-placentas asinsrites Doplera ultraskaņa, kas tiek veikta grūtniecības dinamikas laikā, ļauj novērtēt terapijas efektivitāti un precīzāk noteikt dzemdību laiku.

Placentas nepietiekamības profilakse un ārstēšana pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu jāveic no pirmā grūtniecības trimestra. Preventīvo pasākumu komplekss papildus antiagregantiem un, ja nepieciešams, antikoagulantu terapijai ietver vielmaiņas terapijas kursus, kas regulāri tiek veikti visā grūtniecības laikā ar divu nedēļu pārtraukumiem.

Placentas nepietiekamības ārstēšanai pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu ieteicams lietot tādus līdzekļus kā aktovegīna intravenoza ievadīšana 5 ml devā 250,0 ml fizioloģiskā nātrija hlorīda šķīduma (kurss - 5 pilinātāji katru otro dienu), pārmaiņus ar instenonu 2,0 ml devā 200,0 ml fizioloģiskā nātrija hlorīda šķīduma, arī 5 pilinātāji. Essentiale-forte ieteicams lietot intravenozi pilienveidā vai strūklas veidā lēni vai kapsulās, troksevazīnu intravenozi vai kapsulās.

Placentas nepietiekamības ārstēšana jāveic augļa-placentas asinsrites Doplera ultraskaņas kontrolē, hemostaziogramma, lai novērtētu terapijas efektivitāti, izvēlētos optimālo dzemdību laiku un izvairītos no jatrogēnām komplikācijām.

Placentas nepietiekamības un zāļu terapijas efekta trūkuma gadījumā ieteicams veikt plazmaferēzi.

Šī ārstēšanas taktika un terapija pirms un grūtniecības laikā ļauj pabeigt grūtniecību bez nopietnām komplikācijām 95–96,7 % sieviešu ar ieraduma izraisītu spontānu abortu antifosfolipīdu sindroma dēļ.

Tādējādi vairāku zāļu ar atšķirīgu iedarbību kombinācija minimālā, bet efektīvā devā ļauj sasniegt labāku efektu ar mazāk jatrogēnām komplikācijām.

Pēdējos gados ir ziņots par zivju eļļas kapsulu lietošanu antifosfolipīdu sindroma pacientu ārstēšanā devā, kas atbilst 5,1 g eikozapentaēnskābes (EPA) un dekozaheksaēnskābes (DHA) attiecībā 1:1,5. EPA un DHA ir nepiesātinātās taukskābes, kas iegūtas no jūras planktona. Tās spēj konkurētspējīgi nomākt arahidonskābes prekursora - minoleāta - alfa ķēdes piesātinājumu un pagarināšanos. Pateicoties spējai kavēt tromboksāna A veidošanos un trombocītu agregāciju, šīm skābēm piemīt antitrombotiska aktivitāte.

Neliela pieredze tās lietošanā neļauj novērtēt šīs terapijas metodes preventīvo nozīmi.

Ārstējot pacientus ar antifosfolipīdu sindromu, ir ārkārtīgi svarīgi iegūt ne tikai dzīvu, bet arī veselu bērnu, jo bez terapijas gandrīz 90% vai vairāk grūtniecību iet bojā un tikai 10% piedzimst dzīvi. Tāpēc svarīgs aspekts ir bērnu jaundzimušā perioda gaitas novērtējums mātēm ar antifosfolipīdu sindromu. Mātēm ar antifosfolipīdu sindromu, izmantojot modernas ārstēšanas un diagnostikas tehnoloģijas, 90,8% bērnu piedzimst pilnlaikā un viņiem nav rupju pārkāpumu dzīvībai svarīgo orgānu un sistēmu darbībā. Agrīnā jaundzimušā periodā konstatētās novirzes tiek vērtētas kā slodze uz adaptācijas mehānismiem, ko izraisa intrauterīnās attīstības īpatnības, kas ļauj šos bērnus klasificēt kā augsta riska kategoriju adaptācijas traucējumiem. Endokrīnā stāvokļa pazīmes hipokortizolēmijas veidā dzimšanas brīdī (46%) un vairogdziedzera mazspējas (24%) veidā ir pārejošas, parasti neprasa hormonu aizstājterapiju un izzūd pirmā dzīves mēneša laikā. Imūnsistēmas stāvokļa izmaiņas, piemēram, T-limfocītu (CD3+), T-palīgu (CD4+), B-limfocītu (CD19+) satura palielināšanās asinīs, adhēzijas molekulas ekspresējošo šūnu īpatsvara palielināšanās (CD11 p+), seruma interferona līmeņa paaugstināšanās ar samazinātu šūnu interferonu producējošo aktivitāti, ir kompensējošas un adaptīvas pēc savas būtības un norāda uz saspringtu imūnsistēmas stāvokli agrīnas jaundzimušā adaptācijas laikā, kas atbilst tendencei attīstīties infekcijas un iekaisuma patoloģijām.

Jaundzimušajiem, kas dzimuši mātēm ar antifosfolipīdu sindromu, ieteicams veikt kontroles pētījumus, lai novērtētu hipofīzes-vairogdziedzera-virsnieru sistēmu sarežģītajā agrīnā jaundzimušā adaptācijas perioda gaitā, lai savlaicīgi veiktu korektīvu terapiju. Jaundzimušo periodā konstatētās imūnsistēmas stāvokļa izmaiņas ļauj ieteikt šo bērnu ambulatoro novērošanu, lai savlaicīgi novērstu infekcijas un iekaisuma slimības.

Tromboembolisku komplikāciju profilakse pēc dzemdībām

Pēcdzemdību periods ir visbīstamākais dzemdētājas veselībai ar antifosfolipīdu sindromu, jo trombemboliskas komplikācijas tiek novērotas biežāk nekā grūtniecības laikā. Mūsu praksē visi trombofīlisko komplikāciju gadījumi ir bijuši pēcdzemdību periodā.

Lai novērstu trombemboliskas komplikācijas, divas nedēļas jāturpina lietot prednizolonu 5–10 mg devā. Hemostāzes sistēma tiek novērtēta 3.–5. dienā pēc dzemdībām. Smagas hiperkoagulācijas gadījumā ieteicams veikt īsu heparīna terapijas kursu ar devu 10 tūkstoši vai 20 tūkstoši vienību dienā subkutāni 10–12 dienas (vēlams lietot fraxiparīnu, fragmīnu) un izrakstīt aspirīnu 100 mg devā mēnesi.

Mātei ir ieteicams ievērot diētu ar ierobežojumiem pārtikas produktiem, kas palielina asins recēšanas potenciālu, un reizi sešos mēnešos veikt hemostāzes testu.

Ja rodas locītavu sāpes, drudzis, proteinūrija un citi autoimūnu slimību simptomi, ieteicams veikt reimatologa izmeklēšanu, jo subklīniskas autoimūnas slimības bieži vien ir pirms manifestām autoimūnu slimību formām.

"Katastrofāls" antifosfolipīdu sindroms

Pašlaik līdztekus parastajam un sekundārajam antifosfolipīdu sindromam izšķir arī antifosfolipīdu sindroma klīniskos un seroloģiskos variantus (Asherman RA, 1997).

• "Katastrofāls" antifosfolipīdu sindroms.
• Citi mikroangiopātiski sindromi:
  • trombotiska trombocitopēniska purpura;
  • hemolītiski urēmiskais sindroms;
  • HELLP sindroms (hemolīze, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, trombocitopēnija)
• Hipotrombinēmijas sindroms;
• Izplatīta intravaskulāra koagulācija;
• Antifosfolipīdu sindroms kombinācijā ar vaskulītu.

"Katastrofāls" antifosfolipīdu sindroms - termins, ko 1992. gadā ierosināja Ašermans RA, iepriekš pazīstams kā "postoša neiekaisīga vaskulopātija" (Ingram S. et al., 1987), ir raksturīgs vairāku orgānu mazspējas attīstība atkārtotu trombožu dēļ dažādos orgānos īsā laika periodā.

Šī sindroma kombinācija ar DIC attīstību pasliktina prognozi. "Katastrofālā" antifosfolipīdu sindroma ģenēze ir sarežģītāka, salīdzinot ar to, kas notiek ar antifosfolipīdu sindromu. Tiek uzskatīts, ka tā attīstībā piedalās dažādi šūnu mediatori (citokīni), kas ir atbildīgi par klīniski izpaustās iekaisuma reakcijas "sprādzienu" ar vairāku orgānu mazspējas attīstību.