X hromosomu aktivācija var sniegt cerību meitenēm ar Reta sindromu

Zinātnieki ir izstrādājuši gēnu terapiju, kas var ārstēt Reta sindromu, aktivizējot kluso gēnu.

Pētnieku komanda Sančitas Bhatnagaras no UC Davis Health vadībā ir izstrādājusi daudzsološu gēnu terapiju, kas varētu ārstēt Reta sindromu. Terapijas mērķis ir atkārtoti aktivizēt veselos, bet klusos gēnus, kas ir atbildīgi par šo reto slimību, kā arī potenciāli citām ar X hromosomu saistītām slimībām, piemēram, trauslo X sindromu.

Pētījuma rezultāti tika publicēti žurnālā Nature Communications.

Kas ir Reta sindroms?

Reta sindroms ir ģenētiska slimība, kas galvenokārt skar meitenes. To izraisa defektīvs gēns, ko sauc par MECP2, kas atrodas X hromosomā. Šis gēns satur norādījumus MeCP2 proteīna ražošanai.

Meitenēm ar Reta sindromu vai nu ir pārāk maz šī proteīna, vai arī tas nedarbojas pareizi. Proteīna deficīts izraisa dažādus simptomus, tostarp runas zudumu, traucētas roku kustības, apgrūtinātu elpošanu un krampjus.

Klusie gēni

Sievietēm ir divas X hromosomas (XX). Katrā šūnā viena no tām tiek nejauši inaktivēta, šo procesu sauc par X hromosomu inaktivāciju (XCI). Meitenēm ar Reta sindromu inaktivētā X hromosoma var būt tā, kurā ir vesela MECP2 kopija.

"Mūsu pētījuma mērķis bija atkārtoti aktivizēt kluso X hromosomu, kas satur veselīgo gēnu. Mēs parādījām, ka atkārtota aktivizēšana ir iespējama un var mainīt slimības simptomus," skaidroja Bhatnagars, raksta vecākais autors.

Sančita Bhatnagara ir asistente Medicīniskās mikrobioloģijas un imunoloģijas katedrā Kalifornijas Universitātē Deivisā, Bhatnagara laboratorijas direktore un pētniece Kalifornijas Universitātes Deivisas Vēža centrā un MIND institūtā.

Sūkļa molekulas pret mikroRNS

Jaunajā pētījumā komanda veica genoma mēroga skrīningu, lai identificētu mazas RNS (mikroRNS), kas iesaistītas X hromosomu inaktivācijā un ar X hromosomu saistītu gēnu apklusināšanā. Viņi atklāja, ka miR-106a ir svarīga loma X hromosomu un MECP2 gēnu apklusināšanā.

Zinātnieki pārbaudīja ideju bloķēt miR-106a, lai vājinātu tā iedarbību un "pamodinātu" kluso veselo gēnu. Lai to izdarītu, viņi izmantoja sieviešu dzimuma peļu modeli ar Reta sindromu un gēnu terapijas vektoru, ko izstrādāja profesore Ketrīna Meijere no Nacionālās bērnu slimnīcas. Šis vektors piegādāja īpašu DNS molekulu, kas darbojās kā "sūklis", piesaistot miR-106a. Tas samazināja miR-106a pieejamību X hromosomā, radot terapeitisko logu gēnu aktivizēšanai un MeCP2 ražošanai.

Iespaidīgi rezultāti

Rezultāti bija iespaidīgi: ārstētās peles dzīvoja ilgāk, kustējās labāk un uzrādīja augstākas kognitīvās spējas salīdzinājumā ar neārstētām pelēm. Ārstētajām pelēm bija arī ievērojams elpošanas traucējumu uzlabojums.

“Slimības skartā šūna pati par sevi satur zāles savai slimībai. Mūsu tehnoloģija vienkārši palīdz tai “atcerēties” savu spēju aizstāt bojāto gēnu ar darbojošos,” skaidroja Bhatnagars. “Pat neliels gēnu ekspresijas (aktivācijas) daudzums sniedz terapeitisku efektu.”

Svarīgi ir tas, ka Reta sindroma peles modelis labi panesa ārstēšanu.

“Mūsu gēnu terapijas pieeja inaktivētās X hromosomas apklusināšanai ir uzrādījusi ievērojamus uzlabojumus Reta sindroma simptomu diapazonā,” sacīja Bhatnagars. “Meitenēm ar šo sindromu ir ierobežotas motorikas un komunikācijas prasmes. Viņām ir miega apnoja un krampji. Ja mēs varētu palīdzēt viņām runāt, kad viņas ir izsalkušas, vai aiziet pēc glāzes ūdens, tas varētu mainīt viņu dzīvi. Ko darīt, ja mēs varētu novērst vai vismaz samazināt krampjus un elpošanas pauzes?”

Reta sindroms joprojām ir neārstējams. Tomēr ģimenēm, kuras skāris šis stāvoklis, šis atklājums sniedz cerību, ka nākotnē izārstēšana varētu kļūt par realitāti. Šī pieeja varētu būt efektīva arī citu slimību gadījumā, ko izraisa ar X hromosomu saistīti gēni.

Pirms klīnisko pētījumu uzsākšanas zinātniekiem būs jāveic papildu drošības pētījumi, lai precīzi noteiktu terapijas efektivitāti un tās devu.