Nanomateriāls, kas imitē olbaltumvielas, varētu ārstēt neirodeģeneratīvas slimības

Jauns nanomateriāls, kas atdarina olbaltumvielu uzvedību, varētu būt efektīva Alcheimera slimības un citu neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanas metode. Nanomateriāls maina divu galveno olbaltumvielu mijiedarbību smadzeņu šūnās, kam varētu būt spēcīga terapeitiska iedarbība.

Inovatīvie rezultāti, kas nesen publicēti žurnālā "Advanced Materials", bija iespējami, pateicoties Viskonsinas-Medisonas Universitātes zinātnieku un Ziemeļrietumu Universitātes nanomateriālu inženieru sadarbībai.

Darbs koncentrējas uz divu olbaltumvielu mijiedarbības maiņu, kas, domājams, ir iesaistītas tādu slimību kā Alcheimera slimība, Parkinsona slimība un amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) attīstībā.

Pirmo proteīnu sauc par Nrf2, kas ir specifisks proteīna veids, ko sauc par transkripcijas faktoru, kas ieslēdz un izslēdz gēnus šūnās.

Viena no svarīgākajām Nrf2 funkcijām ir tā antioksidanta iedarbība. Lai gan dažādas neirodeģeneratīvās slimības rodas dažādu patoloģisku procesu rezultātā, tās vieno oksidatīvā stresa toksiskā ietekme uz neironiem un citām nervu šūnām. Nrf2 cīnās ar šo toksisko stresu smadzeņu šūnās, palīdzot novērst slimību attīstību.

Viskonsinas-Medisonas Universitātes Farmācijas skolas profesors Džefrijs Džonsons un viņa sieva Delinda Džonsone, vecākā pētniece tajā pašā skolā, jau gadu desmitiem pēta Nrf2 kā daudzsološu mērķi neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā. 2022. gadā Džonsoni un viņu kolēģi atklāja, ka Nrf2 aktivitātes palielināšana noteikta veida smadzeņu šūnās, astrocītos, palīdz aizsargāt neironus Alcheimera slimības peļu modeļos, kā rezultātā ievērojami samazinās atmiņas zudums.

Lai gan iepriekšējie pētījumi liecināja, ka Nrf2 aktivitātes palielināšana varētu būt pamats Alcheimera slimības ārstēšanai, zinātniekiem ir bijušas grūtības efektīvi mērķēt uz olbaltumvielu smadzenēs.

"Ir grūti ievadīt zāles smadzenēs, bet ir arī ļoti grūti atrast zāles, kas aktivizē Nrf2 bez daudzām blakusparādībām," saka Džefrijs Džonsons.

Tagad ir parādījies jauns nanomateriāls. Sintētiskais materiāls, kas pazīstams kā proteīnam līdzīgs polimērs (PLP), ir paredzēts saistīties ar proteīniem tā, it kā tas pats būtu proteīns. Šo nanoskalas imitāciju radīja komanda, kuru vadīja Neitans Džanenki, ķīmijas profesors Ziemeļrietumu universitātē un universitātes Starptautiskā nanozinātņu institūta loceklis.

Džaneki ir izstrādājis vairākus PLP, kas iedarbojas uz dažādiem proteīniem. Šis konkrētais PLP ir paredzēts, lai mainītu mijiedarbību starp Nrf2 un citu proteīnu, ko sauc par Keap1. Šo proteīnu mijiedarbība jeb signālceļš ir labi zināms mērķis daudzu slimību ārstēšanā, jo Keap1 kontrolē, kad Nrf2 reaģē uz oksidatīvo stresu un cīnās ar to. Normālos apstākļos Keap1 un Nrf2 ir saistīti, bet stresa gadījumā Keap1 atbrīvo Nrf2, lai veiktu savu antioksidanta funkciju.

"Tieši sarunas laikā Neitans un viņa kolēģi no Grove Biopharma, jaunuzņēmuma, kas koncentrējas uz terapeitisku olbaltumvielu mijiedarbības mērķēšanu, pieminēja Robertam, ka viņi plāno mērķēt uz Nrf2," saka Džonsons. "Un Roberts teica: "Ja jūs to darīsiet, jums vajadzētu piezvanīt Džefam Džonsonam.""

Drīz Džonsons un Džanenki apsprieda iespēju, ka Viskonsinas-Medisonas Universitātes laboratorija nodrošinās Džanenki nanomateriāla testēšanai nepieciešamo peļu modeļu smadzeņu šūnas.

Džefrijs Džonsons saka, ka sākotnēji viņš bija nedaudz skeptisks pret PLP pieeju, ņemot vērā viņa nepazīstamību ar to un vispārējās grūtības precīzi mērķēt olbaltumvielas smadzeņu šūnās.

"Bet tad viens no Neitana studentiem atbrauca šeit un izmantoja to uz mūsu šūnām, un, sasodīts, tas nostrādāja patiešām labi," viņš saka. "Tad mēs to tiešām rūpīgi izpētījām."

Pētījumā atklājās, ka Giannecchi PLP ļoti efektīvi saistās ar Keap1, atbrīvojot Nrf2 uzkrāšanos šūnu kodolos un uzlabojot tā antioksidanta funkciju. Svarīgi ir tas, ka tas tika panākts, neradot nevēlamas blakusparādības, kas traucētu citām Nrf2 aktivācijas stratēģijām.

Lai gan šis darbs tika veikts ar šūnām kultūrā, Džonsons un Džaneki tagad plāno veikt līdzīgus pētījumus ar neirodeģeneratīvo slimību peļu modeļiem, kas ir pētījumu virziens, ko viņi nebija paredzējuši turpināt, bet tagad ir sajūsmā par tā turpināšanu.

"Mums nav biomateriālu izstrādes pieredzes," saka Delinda Džonsone. "Tāpēc, iegūstot šo no Northwestern un pēc tam tālāk attīstot bioloģijas pusi šeit, Viskonsinas Universitātē, tiek parādīts, ka šāda veida sadarbība ir patiešām svarīga."