Pētījums parāda, kā HPV pārprogrammē imūnās šūnas, lai palīdzētu vēža augšanai

Kekas Medicīnas skolas (USC) Norisa vēža centra komanda ir parādījusi, kā cilvēka papilomas vīrusa 16. tips (HPV16) palīdz audzējiem izvairīties no imūnsistēmas uzraudzības. Divi vīrusa onkoproteīni, E6 un E7, izraisa interleikīna-23 (IL-23) izdalīšanu mikrovidē. Šis signāls kavē T šūnām iznīcināt inficētās un vēža šūnas. Peles modelī IL-23 bloķēšana ievērojami pastiprināja terapeitiskās HPV vakcīnas iedarbību, pagarinot izdzīvošanu, salīdzinot ar jebkuru no stratēģijām atsevišķi.

Pētījuma pamatojums

Cilvēka papilomas vīruss (HPV), īpaši HPV16 celms, ir galvenais dzemdes kakla vēža un ievērojamas orofaringeālas audzēju daļas veicinātājs. Profilaktiskā vakcīna Gardasil-9 droši aizsargā, bet tikai pirms inficēšanās, tāpēc aktīvi tiek izstrādātas terapeitiskās vakcīnas jau inficētajiem un slimajiem, kuru mērķis ir apmācīt T šūnas atpazīt vīrusu antigēnus (E6/E7) un iznīcināt audzēju. To klīniskā efektivitāte joprojām ir ierobežota un mainīga, kas liek mums meklēt "imūnsistēmas inhibīcijas" cēloņus tieši audzēja mikrovidē un veidus, kā to apiet.

HPV pozitīviem audzējiem ir labi aprakstīti imūnsistēmas apiešanas mehānismi: E6/E7 onkoproteīni pārprogrammē saimniekšūnu signālceļus, maina citokīnu līdzsvaru un veicina "aukstu" mikrovidi — ar zemu citotoksisku T šūnu aktivitāti un nomācošu populāciju pārsvaru. Iepriekš ir pierādīts, ka E6/E7 pastiprina iekaisumu veicinošus, bet imūnsistēmu nomācošus signālus (piemēram, IL-6) un nomāc daļu no iedzimtās atbildes; jaunajā USC darbā uzmanība pievērsta IL-23 lomai kā galvenajai saiknei, caur kuru E6/E7 "pārprogrammē" apkārtējās šūnas un vājina T šūnu spiedienu uz audzēju. Tieši šī "E6/E7 → ↑IL-23 → T šūnu inhibīcijas" shēma varētu izskaidrot, kāpēc terapeitiskās vakcīnas nedarbojas pilnībā.

Praktiski svarīga detaļa: IL-23 ass jau ir pieejama medikamentozi. Monoklonālās antivielas pret IL-23 p19 apakšvienību (guzelkumabs, tildrakizumabs, rizankizumabs) un pret p40 (ustekinumabs, IL-12/23) jau sen tiek lietotas psoriāzes un citu imūnsistēmas iekaisuma slimību ārstēšanā, tām ir skaidri dozēšanas režīmi un drošības profils. Tas rada "īsceļu" uz kombinēto stratēģiju testēšanu onkoloģijā: terapeitiska vakcīna pret HPV + IL-23 blokādi, lai novērstu lokālo imūno bremzi audzējā.

No klīniskā viedokļa nākamais solis ir acīmredzams: apstiprināt cilvēkiem, ka IL-23 inhibīcija patiesi "atvieno rokas" no vakcīnas izraisītajām T šūnām un uzlabo ar HPV saistītu audzēju (dzemdes kakla, mutes dobuma un rīkles) kontroli. USC autori nepārprotami norāda uz šādu plānu un uzsver, ka provizoriski rezultāti tika iegūti šūnu sistēmās un pelēs; tāpēc ir nepieciešami agrīnās fāzes pētījumi ar iekļaušanas biomarķieriem (IL-23 līmeņi, E6/E7 paraksti) un pārdomātiem galapunktiem (T šūnu infiltrācija, klīniskā atbildes reakcija, izdzīvošana). Plašākā perspektīvā IL-23 ass var būt nozīmīga arī ne-HPV audzēju apakškopai, kur šī citokīna līmenis ir paaugstināts, taču tam būs nepieciešama atsevišķa validācija.

Kāpēc tas ir svarīgi?

HPV16 ir galvenais kancerogēnais vīrusa paveids: tas ir atbildīgs par vairāk nekā pusi dzemdes kakla vēža gadījumu un aptuveni 90% no ar HPV saistītajiem rīkles audzējiem. Profilaktiskā vakcinācija Gardasil-9 nodrošina lielisku aizsardzību, bet tikai pirms inficēšanās. Tāpēc pasaulē aktīvi tiek testētas terapeitiskās vakcīnas (jau inficētiem un slimiem), kuru mērķis ir apmācīt T šūnas atpazīt E6/E7 proteīnus un uzbrukt audzējam. To efektivitāte joprojām ir nevienmērīga – jauns pētījums skaidro vienu no iemesliem un iesaka kombināciju: vakcīna + IL-23 blokators.

Kā tas darbojas (mehānisms trīs posmos)

1. Vīrusu proteīni E6/E7 → IL-23 izdalīšanās. Audzējs un apkārtējās šūnas tiek “pārprogrammētas” iekaisumu veicinošā, bet imūnsupresīvā režīmā.
2. IL-23 → T šūnu inhibīcija. T šūnas proliferējas un citotoksicē vēl vairāk – audzējs aug.
3. IL-23 blokāde → vakcīnas "brīva spēle". Antivielas pret IL-23 atjauno T šūnu funkcionalitāti; pelēm kombinācija ar vakcīnu ir spēcīgāka nekā katra no metodēm atsevišķi.

Kas tieši tika parādīts

Pētnieki implantēja HPV16 audzējus pelēm un ievadīja terapeitisku vakcīnu, inducējot specializētas T šūnas pret vīrusu antigēniem. Mēģenē IL-23 pievienošana samazināja šo T šūnu spēju dalīties un iznīcināt savu mērķi. Dzīvos modeļos IL-23 neitralizēšana palielināja killer T šūnu skaitu audzējā; kombinācija ar vakcīnu izraisīja spēcīgāku imūnreakciju un ilgāku izdzīvošanu nekā katra pieeja atsevišķi. Paralēli zinātnieki analizēja RNS un hromatīnu, izsekoja, kā tieši E6/E7 pastiprina IL-23.

Tulkojums klīniskajā valodā

Labā ziņa: IL-23 inhibitorus jau ir apstiprinājusi Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) (psoriāzes u. c. ārstēšanai), kas paātrina ceļu uz klīniskajiem pētījumiem onkoloģijā — kombinācijā ar terapeitiskām HPV vakcīnām. Loģika ir vienkārša: vakcīna rada "uzasinātas" T šūnas, un anti-IL-23 neļauj audzējam tās izslēgt. Autori jau izstrādā savu vakcīnas kandidātu un plāno testēt kombināciju.

Konteksts un robežas

Tas ir preklīnisks process: šūnu sistēmas un peles. Pirms cilvēkiem ir veikti drošības un pētījumu dizaina pasākumi (devas, pacientu atlase, iekļaušanas biomarķieri). Tomēr neatkarīgi ziņu ziņojumi uzsver: IL-23 mehānisms kā "bremze" uz T šūnām HPV audzējos izskatās pārliecinošs, un kombinācijas stratēģija ir saprātīga.

Kam tas ir īpaši aktuāli?

• Pacienti ar ar HPV saistītu dzemdes kakla un orofaringeālu vēzi, kuriem ir ekspresēts E6/E7 → IL-23 signatūra.
• Tie, kas piedalās vai plāno piedalīties terapeitiskos HPV vakcīnu pētījumos (nākamais vilnis varētu būt kombinācijas ar anti-IL-23).
• Potenciāli - daži ne-HPV audzēji (piemēram, daži urīnpūšļa vai sēklinieku audzēji), kur IL-23 līmenis ir paaugstināts, taču tas vēl ir jāpārbauda.

Kas būs svarīgi turpmākajos pētījumos

• Klīniskā pētījuma dizains: mērķa kritērija izvēle (T šūnu infiltrācija, vīrusu klīrenss, audzēja reakcija), vakcīna → anti-IL-23 vai otrādi.
• Atlases biomarķieri: IL-23 līmeņi, E6/E7 ekspresija, karstā/aukstā audzēja transkripcijas paraksti.
• Plašākas kombinācijas nekā vakcīnas: anti-PD-1/PD-L1, lokāli adjuvanti, staru terapija — kā pareizi kombinēt sinerģijas.
• Imūnsupresijas riski: ar IL-23 inhibitoriem saistītu infekciju un paasinājumu kontrole, ilgstoši lietojot.

Īsumā: ko ņemt līdzi

• HPV16 "atjauno" audzēja mikrovidi, izmantojot IL-23, izslēdzot pretvēža T šūnas.
• IL-23 blokāde pelēm pastiprina terapeitiskās HPV vakcīnas darbību un paildzina izdzīvošanu.
• Rodas ātrs ceļš uz klīniku: IL-23 inhibitori jau ir tirgū (citu indikāciju gadījumā).
• Nākamais solis ir kombinētie klīniskie pētījumi ar cilvēkiem.

Avots: Kekas Medicīnas skolas preses relīze (2025. gada 19. augusts).