Mitohondriju uzlabošana maina olbaltumvielu uzkrāšanos novecošanās un Alcheimera slimības laikā

Jau sen ir zināms, ka Alcheimera slimības un vairuma citu neirodeģeneratīvu slimību pazīme ir nešķīstošu olbaltumvielu agregātu veidošanās smadzenēs. Pat normālas novecošanās laikā bez slimības nešķīstošie proteīni uzkrājas.

Līdz šim Alcheimera slimības ārstēšanas pieejas nav pievērsušās olbaltumvielu nešķīstības ietekmei kā vispārējai parādībai, bet gan ir koncentrējušās uz vienu vai diviem nešķīstošajiem proteīniem. Nesen Baka institūta pētnieki pabeidza sistemātisku pētījumu ar tārpiem, kas sniedz sarežģītu priekšstatu par nešķīstošo proteīnu saistību neirodeģeneratīvās slimībās un novecošanās procesā. Turklāt darbs parādīja iejaukšanos, kas var mainīt agregātu toksisko iedarbību, uzlabojot mitohondriju veselību.

"Mūsu atklājumi liecina, ka nešķīstošo olbaltumvielu mērķtiecīga lietošana varētu nodrošināt stratēģiju dažādu ar vecumu saistītu slimību profilaksei un ārstēšanai," sacīja Edvards Andertons, doktors, pēcdotorantūras stipendiāts Gordona Litgovas laboratorijā un viens no pirmajiem pētījuma autoriem, kas publicēts žurnālā GeroScience.

"Mūsu pētījums parāda, kā veselīgu mitohondriju uzturēšana var cīnīties pret olbaltumvielu agregāciju, kas saistīta gan ar novecošanos, gan Alcheimera slimību," sacīja Manišs Šamoli, doktors, pēcdotorantūras pētnieks Gordona Litgova un Džūlijas Andersenas laboratorijā un viens no pētījuma pirmajiem autoriem. "Uzlabojot mitohondriju veselību, mēs potenciāli varam palēnināt vai mainīt šo kaitīgo ietekmi, piedāvājot jaunus veidus, kā ārstēt gan novecošanos, gan ar vecumu saistītas slimības."

Rezultāti apstiprina gerontoloģisko hipotēzi

Spēcīgā saikne starp nešķīstošajām olbaltumvielām, kas veicina normālu novecošanos, un slimībām arī atbalsta plašāku priekšstatu par to, kā notiek novecošanās un ar to saistītās slimības.

"Mēs apgalvotu, ka šis darbs patiešām apstiprina gerontoloģijas hipotēzi, ka pastāv kopīgs ceļš gan uz Alcheimera slimību, gan pašu novecošanos. Novecošana izraisa slimības, bet faktori, kas noved pie slimībām, rodas ļoti agri," sacīja Gordons Litgovs, Bakinga universitātes profesors, akadēmisko lietu viceprezidents un pētījuma vecākais autors.

Litgovs sacīja, ka fakts, ka komanda atrada nešķīstošu proteomu, kas bagātināts ar daudzām olbaltumvielām, kuras iepriekš nebija ņemtas vērā, rada jaunus pētījumu mērķus. "Savā ziņā tas rada jautājumu par to, vai mums vajadzētu pievērst uzmanību tam, kā Alcheimera slimība izskatās ļoti jauniem cilvēkiem," viņš teica.

Ārpus amiloida un Tau

Lielākā daļa līdz šim veikto Alcheimera slimības pētījumu ir koncentrējušies uz divu olbaltumvielu: amiloīda beta un tau - uzkrāšanos. Taču šie nešķīstošie agregāti faktiski satur tūkstošiem citu olbaltumvielu, sacīja Andertons, un to loma Alcheimera slimībā nebija zināma. Turklāt viņa laboratorija un citi ir novērojuši, ka nešķīstošie proteīni uzkrājas arī normāla novecošanās procesa laikā bez slimības. Šie nešķīstošie proteīni no vecākiem dzīvniekiem, sajaucot tos ar amiloīda beta mēģenē, paātrina amiloīda agregāciju.

Komanda sev vaicāja, kāda ir saistība starp Alcheimera slimības agregātu uzkrāšanos un novecošanu bez slimības. Koncentrējoties uz amiloīda beta, viņi izmantoja mikroskopiskā tārpa Caenorhabditis elegans celmu, ko jau sen izmanto novecošanās pētījumos un kas bija ģenētiski modificēts, lai ražotu cilvēka amiloīda proteīnu.

Andertons teica, ka komanda turēja aizdomās, ka amiloīds beta varētu izraisīt zināmu nešķīstību citās olbaltumvielās. "Mēs atklājām, ka amiloīds beta izraisa milzīgu nešķīstību pat ļoti jauniem dzīvniekiem," sacīja Andertons. Viņi atklāja, ka pastāv olbaltumvielu apakškopa, kas šķiet ļoti neaizsargāta pret nešķīstību vai nu amiloīda beta pievienošanas dēļ, vai normāla novecošanās procesa laikā. Viņi šo neaizsargāto apakškopu nosauca par "kodola nešķīstošo proteomu".

Komanda arī pierādīja, ka nešķīstošā proteoma kodols ir piepildīts ar olbaltumvielām, kas jau ir saistītas ar dažādām neirodeģeneratīvām slimībām, kas nav saistītas ar Alcheimera slimību, tostarp Parkinsona slimību, Hantingtona slimību un prionu slimībām.

"Mūsu pētījums liecina, ka amiloīds var darboties kā šīs normālās ar vecumu saistītās agregācijas dzinējspēks," sacīja Andertons. "Tagad mums ir skaidri pierādījumi, manuprāt, pirmo reizi, ka gan amiloīds, gan novecošanās līdzīgā veidā ietekmē vienus un tos pašus proteīnus. Tas, iespējams, ir apburtais loks, kur novecošanās izraisa nešķīstību, un amiloīda beta arī izraisa nešķīstību, un tie tikai pastiprina viens otru."

Amiloīdais proteīns ir ļoti toksisks tārpiem, un komanda vēlējās atrast veidu, kā novērst šo toksicitāti. "Tā kā simtiem mitohondriju proteīnu kļūst nešķīstoši gan novecošanās laikā, gan pēc amiloīda beta ekspresijas, mēs domājām, ka, ja mēs varētu uzlabot mitohondriju proteīnu kvalitāti ar savienojumu, tad varbūt mēs varētu novērst daļu no amiloīda beta negatīvajām sekām," sacīja Andertons. Tieši to viņi atklāja, izmantojot urolitīnu A, dabisku metabolītu, kas rodas zarnās, kad mēs ēdam avenes, valriekstus un granātābolus, un kas ir zināms ar spēju uzlabot mitohondriju funkciju: tas ievērojami aizkavēja amiloīda beta toksisko iedarbību.

"No mūsu datiem bija skaidrs mitohondriju nozīmīgums," sacīja Andertons. Autori norādīja, ka viens no secinājumiem ir tāds, ka mitohondriju veselība ir kritiski svarīga vispārējai veselībai. "Mitohondrijiem ir cieša saistība ar novecošanos. Tiem ir cieša saistība ar amiloīdu beta," viņš teica. "Es domāju, ka mūsu pētījums ir viens no nedaudzajiem pētījumiem, kas parāda, ka šo olbaltumvielu nešķīstība un agregācija var būt saikne starp abiem procesiem."

"Tā kā mitohondriji ir tik svarīgi visam šim, viens no veidiem, kā pārtraukt lejupslīdes ciklu, ir bojāto mitohondriju aizvietošana ar jauniem mitohondrijiem," sacīja Litgovs. "Un kā to izdarīt? Vingrot un ēst veselīgu uzturu."