Mērķtiecīga liesa: jauns veids, kā piegādāt zāles pret vilkēdi

Hjūstonas Universitāte ir izstrādājusi koncepciju liesai specifiskai zāļu piegādei sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SSV) ārstēšanai. Bioinženiera Tianfu Vu komanda saņēma 1 miljona dolāru lielu ietekmes balvu no ASV Aizsardzības departamenta, lai izveidotu lipīdu nanodaļiņas, kas ir “mērķētas” uz liesu: daļiņas tiek modificētas ar mannozi, lai tās saistītos ar mannozes receptoriem uz imūnšūnām liesā – B šūnām, plazmocitoīdām dendritiskajām šūnām un makrofāgiem. Ideja ir modulēt imūnreakciju tieši tur, kur tā uzliesmo, nevis “apliet” visu ķermeni ar sistēmisku imūnsupresiju.

Pētījuma pamatojums

Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SSV) ir daudzsistēmu autoimūna slimība, kuras pamatā ir autoaktivētas B šūnas un interferona (IFN) reakcija, īpaši IFN-α producēšana plazmocitoīdās dendritiskās šūnās (pDC). Šīs asis - B šūnas un interferons - pašlaik ir galvenie terapeitiskie mērķi (belimumabs pret B šūnu aktivāciju, anifrolumabs pret IFN-α receptoru), taču to efektivitāti ierobežo slimības heterogenitāte un sistēmiskās imūnsupresijas izmaksas.

Patoģenēzes galvenais "mezgls" ir liesa: šeit koncentrējas folikuli un marginālā zona, veidojas spontāni autoimūni germinālie centri, uzkrājas pDC un notiek patoloģisku B šūnu reakciju "barošana". Tādēļ liesa nav tikai "novērotāja" orgāns, bet gan aktīva autoantivielu veidošanās stadija, no kuras tiek uzsākta sistēmiska iedarbība. Punktveida iedarbība uz šūnām liesā teorētiski spēj nodzēst slimības "dzirksteli", pirms tā uzliesmo visā organismā.

Tehnoloģiski šāda mērķtiecīga pieeja ir iespējama, pateicoties lipīdu nanodaļiņu (LNP) attīstībai un mannozes receptora (MR/CD206) mērķtiecīgai iedarbībai, kas tiek ekspresēts makrofāgos un dendritiskajās šūnās. Daļiņu modifikācija ar mannozi uzlabo to uzņemšanu CD206 saturošās šūnās, un lipīdu sastāva izmaiņas palīdz "nobīdīt" LNP tropismu liesas virzienā. Jau ir pierādīts, ka uz mannozi vērsti konjugāti/nanodaļiņas efektīvi piegādā RNS kravu makrofāgiem/DC, un specifisku lipīdu iekļaušana veicina nogulsnēšanos liesā.

Ņemot vērā iepriekšminēto, Hjūstonas Universitātes komanda ir ierosinājusi un saņēmusi finansējumu pirmajai liesai specifiskajai SLE piegādes sistēmai: mannozes modificētām LNP, kas vērstas pret liesas B šūnām, pDC un makrofāgiem. Ideja ir modulēt imūnreakciju lokāli, samazinot uzliesmojumu biežumu ar mazāku sistēmisku blakusparādību risku, salīdzinot ar plašu imūnsupresiju vai pilnīgu B šūnu skaita samazināšanos. Ja koncepcija tiks apstiprināta preklīniskajos un agrīnās fāzes pētījumos, tas būs solis ceļā uz orgāniem specifiskām stratēģijām autoimūno slimību ārstēšanā.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Pašreizējās SLE ārstēšanas shēmas bieži vien ir kompromiss starp slimības kontroli un infekciju, citopēniju, orgānu toksicitātes un kumulatīvo bojājumu izmaksām. Liesa ir "asinsrites sargs", filtrs un limfocītu vieta, padarot to kritiski svarīgu vilkēdes patogenēzē. Koncentrēšanās uz avota orgānu var samazināt sistēmiskās blakusparādības un labāk pārvaldīt uzliesmojumus.

Kā tam vajadzētu darboties

• Platforma: lipīdu nanodaļiņas (LNP), kas labi zināmas no mRNS vakcīnām.
• Mērķtiecīga saistīšanās: Mannoze uz daļiņu virsmas mērķtiecīgai saistīšanai ar mannozes receptoriem liesā.
• Šūnu mērķi: B šūnas, pDC un makrofāgi ir galvenie autoimūnas atbildes virzītājspēki SLE gadījumā.
• Mērķis: selektīva imūnmodulācija liesā, nevis pilnīga imūnsupresija vai pilnīga B šūnu "iznīcināšana".

Kā šī pieeja atšķiras no standarta terapijas?

• Orgānu specifiskums salīdzinājumā ar sistēmisku iedarbību: mazāks “saspiešanas bojājums” pārējai imūnsistēmai.
• Reakcijas precizēšana, nevis "iznīcināšanas slēdža" izmantošana: mērķis ir mazināt patoloģisko aktivitāti, vienlaikus saglabājot B šūnu aizsargfunkcijas.
• Jauna izstrādes loģika: ņemt vērā, ka viens un tas pats molekulārais mērķis dažādos orgānos (liesā salīdzinājumā ar “gala orgāniem” - nierēm, sirdi, CNS) var uzvesties atšķirīgi.

Ko tas var dot pacientiem?

• Mazāk infekciju un blakusparādību salīdzinājumā ar plašu imūnsupresiju.
• Labāka uzliesmojumu kontrole, mērķējot uz patoloģiskās imūnās atbildes "mezglu".
• Ārstēšanas personalizācija: dažādi zāļu “ieejas portāli” atkarībā no tā, kur konkrētajam pacientam iekaisums ir visaktīvākais.

Kas vēl nav skaidrs

• Pirmsklīniskā izstrāde ir priekšā: ir jāpierāda bioloģiskā izplatība, devas atkarība un drošība dzīvniekiem un agrīnās fāzēs cilvēkiem.
• Mērķa monitorings: ir nepieciešamas birkas/skeneri, lai apstiprinātu uzkrāšanos liesā un iedarbību uz noteiktām šūnu populācijām.
• Mērogošana un regulēšanas ceļš: LNP ražošanas reproducējamība, mannozes mērķēšanas stabilitāte, klīnisko pētījumu veiktspējas kritēriji.

Kas tālāk?

Autori apgalvo, ka šī varētu būt pirmā īpaši izstrādātā liesas mērķtiecīga iedarbība SLE ārstēšanai. Nākamie soļi ir preklīniskā testēšana, “mērķtiecīgas iedarbības” validācija un sagatavošanās agrīnām klīniskajām fāzēm. Ja koncepcija darbosies, tā varētu pavērt durvis uz orgāniem specifiskām stratēģijām citu autoimūno slimību ārstēšanā, kur galvenie notikumi notiek limfoīdos orgānos.

Avots: Hjūstonas Universitāte — “Hjūstonas Universitātes profesors izveido jaunu zāļu piegādes sistēmu, lai cīnītos pret vilkēdi” (2025. gada 18. augusts).