Ķiploki kā spēcīgs līdzeklis pret aterosklerozi

Nesen žurnālā “Frontiers in Pharmacology” publicētā pētījumā Ķīnas pētnieki identificēja un analizēja ķiploku aktīvās sastāvdaļas un to mērķus aterosklerozes ārstēšanā, izpētot pamatā esošos farmakoloģiskos mehānismus. Viņi atklāja, ka ķiploki samazina ar ferroptozi saistīto gēnu ekspresiju, norādot uz to potenciālu aterosklerozes ārstēšanā, regulējot ferroptozi un samazinot lipīdu peroksidāciju.

Ateroskleroze ir viens no galvenajiem sirds un asinsvadu slimību (SAS), piemēram, koronārās sirds slimības un insulta, cēloņiem, un miega artēriju intimas patoloģiska sabiezēšana skar vairāk nekā miljardu cilvēku visā pasaulē. Slimība rodas lipīdu metabolisma traucējumu dēļ, kas noved pie plātnīšu veidošanās un iespējamas artēriju slēgšanās plātnīšu plīsuma dēļ. Jaunākie pierādījumi izceļ ferroptozes, regulētas šūnu nāves formas, kas saistīta ar lipīdu peroksidāciju, lomu aterosklerozes un citu SAS gadījumos. Lai gan ir pieejami lipīdu līmeni pazeminoši medikamenti, tie rada tādus riskus kā aknu un nieru bojājumi, kas uzsver nepieciešamību pēc drošākām ārstēšanas metodēm.

Ķiploki, ko plaši izmanto kā augu izcelsmes uztura bagātinātāju, ir pazīstami ar saviem sirds un asinsvadu sistēmas ieguvumiem, īpaši oksidatīvā stresa un iekaisuma mazināšanā, kas ir kritiski faktori aterosklerozes attīstībā. Tā aktīvie komponenti, piemēram, alicīns, var kavēt lipīdu peroksidāciju un ferroptozi. Neskatoties uz zināmajiem ieguvumiem, precīzie mehānismi, ar kuriem ķiploki ietekmē aterosklerozi, joprojām nav skaidri. Tīkla farmakoloģijas un molekulārās dokošanas metodes var izmantot, lai pētītu ķiploku daudzmērķu mehānismus, lai izstrādātu jaunas, efektīvas zāles aterosklerozes profilaksei un ārstēšanai. Šajā pētījumā pētnieki pētīja mehānismus, ar kuriem ķiploki uzlabo aterosklerozi, izmantojot tīkla farmakoloģijas, bioinformātikas, molekulārās dokošanas un eksperimentālās validācijas kombināciju.

Ķiploku galvenie farmakoloģiskie mērķi un aktīvie komponenti, ko kopā sauc par ar ķiplokiem saistītiem zāļu mērķiem, tika iegūti no trim datubāzēm: Tradicionālās ķīniešu medicīnas sistēmu farmakoloģijas datubāzes (TCMSP), Tradicionālās ķīniešu medicīnas informācijas datubāzes (TCM-ID) un Tradicionālās ķīniešu medicīnas enciklopēdijas (ETCM). Potenciālie aterosklerozes mērķa gēni tika iegūti no šādām datubāzēm: DisGeNET, GeneCards un DiGSeE. Lai identificētu potenciālos ķiploku mērķa gēnus aterosklerozes ārstēšanai, tika veikta šo datu krustpunktu analīze. Šiem gēniem tika veiktas Gene Ontology (GO) un Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) bagātināšanas analīzes. Tika izveidots mijiedarbības tīkls starp ķiploku komponentiem, terapeitiskajiem mērķiem un galvenajiem signālceļiem. Izmantojot dažādas datubāzes, tika analizētas arteriālo gēnu ekspresijas atšķirības starp veseliem indivīdiem un cilvēkiem ar aterosklerozi. Turklāt tika veikta ķiploku aktīvo komponentu molekulārā dokošana ar galvenajiem gēniem.

Eksperimentālā validācija ietvēra šūnu eksperimentus ar peļu šūnām, lai novērtētu citotoksicitāti, bioķīmiskās analīzes, eļļas sarkanā O iekrāsošanu un Western blotēšanu. Lai mērītu gēnu ekspresijas līmeni, tika veikta reversās transkripcijas kvantitatīvā polimerāzes ķēdes reakcija (RT-qPCR). Pēc tam peļu modeļi tika sadalīti četrās grupās: placebo grupā, modeļu grupā, ar alicīnu apstrādātajā grupā un negatīvās kontroles grupā. Tika novērotas seruma bioķīmiskās analīzes un histoloģiskās izmaiņas.

Kopumā tika identificēti 16 ķiploku aktīvie komponenti un 503 potenciālie mērķi. Turklāt tika atrasti 3033 galvenie aterosklerozes mērķi. Ķiploku mērķu un aterosklerozes mērķu krustošanās rezultātā tika identificēti 230 potenciālie terapeitiskie mērķi. Ceļu bagātināšanas analīzes atklāja 2017 bioloģiskos procesus, 78 šūnu komponentus un 200 molekulārās funkcijas. Nozīmīgi procesi ietvēra oksidatīvā stresa reakciju un iekaisumu. Tika konstatēts, ka potenciālie mērķi ir bagātināti lipīdu metabolismā un aterosklerozes ceļos.

Molekulārie dokošanas pētījumi ir parādījuši, ka ķiploku komponenti, piemēram, sobrols A, benzaldoksims, alicīns un (+)-L-alīns, spēcīgi mijiedarbojas ar ar ferroptozi saistītiem proteīniem, piemēram, GPX4 (glutationa peroksidāze), DPP4 (dipeptidilpeptidāze 4) un ALOX5 (arahidonāta 5-lipoksigenāze). Dzīvnieku modeļos, īpaši apolipoproteīna E izslēgšanas pelēm un C57BL/6 pelēm, ir pierādīts, ka alicīns ievērojami samazina plātnīšu veidošanos un lipīdu nogulsnēšanos miega artērijā. Alicīns arī uzlaboja lipīdu profilus, samazinot zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL-H), kopējā holesterīna un triglicerīdu koncentrāciju ārstētajā grupā, salīdzinot ar neārstēto grupu. Alicīns samazināja lipīdu peroksidāciju un dzelzs izraisītu šūnu nāvi, ko apliecina samazināts malondialdehīda līmenis un palielināts GPX4 līmenis serumā.

In vitro eksperimentos alicīns samazināja ox-LDL izraisītos oksidatīvos bojājumus. Ar alicīnu tika samazināta ar ferroptozi saistīto gēnu DPP4 un ALOX5 olbaltumvielu ekspresija, savukārt GPX4 ekspresija tika palielināta. Turklāt alicīns samazināja ALOX5 mRNS līmeni un palielināja GPX4 mRNS līmeni, salīdzinot ar ox-LDL grupu. Šie rezultāti liecina, ka ķiploki, īpaši alicīns, var uzlabot aterosklerozi, regulējot ferroptozi, izceļot tā potenciālo terapeitisko vērtību sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā.

Noslēgumā pētījums izceļ ķiploku un tā aktīvo savienojumu, piemēram, sobrola A, alicīna, (+)-L-alīna un benzaldoksima, potenciālu aterosklerozes ārstēšanā, mērķējot uz ar ferroptozi saistītiem mehānismiem. Pētījumā identificētie specifiskie mērķa gēni sniedz pamatu mērķtiecīgu terapiju izstrādei, kas nākotnē varētu uzlabot ārstēšanas rezultātus. Iegūtie rezultāti aicina veikt turpmākus pētījumus par ķiploku terapijām, kas varētu novest pie efektīvākām, dabiskākām sirds un asinsvadu slimību ārstēšanas iespējām.