Jauna uz mRNS balstīta terapija liecina par sirds reģenerācijas potenciālu pēc sirdslēkmes

Sirdslēkmes joprojām ir viens no galvenajiem nāves un invaliditātes cēloņiem visā pasaulē. Pastāvīgais sirds muskuļa šūnu — kardiomiocītu — zudums un sirds ierobežotā spēja atjaunoties bieži noved pie hroniskas sirds mazspējas. Pašreizējās ārstēšanas stratēģijas mazina simptomus, bet neatrisina pamatā esošos bojājumus.

Tagad Tempļa universitātes Lūisa Katza Medicīnas skolas pētnieki ir identificējuši jaunu stratēģiju, kas varētu palīdzēt atjaunot bojātus sirds audus, atkārtoti aktivizējot svarīgu attīstības gēnu marķieri.

Pētījumā, kas publicēts žurnālā Theranostics, daudznozaru komanda, kuru vadīja Dr. Rajs Kišors, Lauras H. Karnelas profesors, Veras Dž. Gudfriendas katedras vadītāja sirds un asinsvadu zinātnē un Tempļa Novecošanas un sirds un asinsvadu slimību atklāšanas centra loceklis, apraksta, kā PSAT1 gēns, kas tiek piegādāts, izmantojot sintētisku modificētu kurjera RNS (modRNS), var stimulēt sirds muskuļa atjaunošanos un uzlabot sirds darbību pēc sirdslēkmes.

Šis pētījums ir nozīmīgs solis koronāro sirds slimību reģeneratīvās ārstēšanas attīstībā.

“PSAT1 ir gēns, kas agrīnā attīstības stadijā ir ļoti ekspresēts, bet pieauguša cilvēka sirdī kļūst praktiski neaktīvs,” sacīja Dr. Kišors. “Mēs vēlējāmies izpētīt, vai šī gēna atkārtota aktivizēšana pieauguša cilvēka sirds audos varētu veicināt atjaunošanos pēc traumas.”

Lai pārbaudītu šo hipotēzi, pētnieki sintezēja PSAT1-modRNS un tūlīt pēc sirdslēkmes injicēja to tieši pieaugušu peļu sirdīs. Mērķis bija aktivizēt reģeneratīvos signālceļus, īpaši tos, kas saistīti ar šūnu izdzīvošanu, proliferāciju un angioģenēzi, kas ir aktīvi attīstības laikā, bet pieaugušajiem neaktīvi.

Rezultāti bija iespaidīgi. Pelēm, kas saņēma PSAT1-modRNS, bija vērojams ievērojams kardiomiocītu proliferācijas pieaugums, samazināta audu rētošanās, uzlabota asinsvadu veidošanās un ievērojami uzlabota sirds funkcija un izdzīvošana, salīdzinot ar kontroles grupu.

Mehāniski tika pierādīts, ka PSAT1 aktivizē serīna sintēzes ceļu (SSP) — galveno vielmaiņas tīklu, kas iesaistīts nukleotīdu sintēzē un šūnu stresa rezistencē. SSP aktivācija samazināja oksidatīvo stresu un DNS bojājumus, kas ir galvenie faktori kardiomiocītu nāvē pēc infarkta.

Turpmākie pētījumi atklāja, ka PSAT1 transkripcijas līmenī regulē YAP1, kas ir zināms reģeneratīvās signalizācijas virzītājspēks. Savukārt PSAT1 veicina β-katenīna, proteīna, kas ir kritiski svarīgs kardiomiocītu šūnu cikla atgriešanās nodrošināšanai, translokāciju kodolā. Svarīgi ir tas, ka pētījums arī parādīja, ka SSP inhibīcija atcēla PSAT1 labvēlīgo ietekmi, uzsverot šī ceļa centrālo lomu sirds atjaunošanās procesā.

“Mūsu rezultāti liecina, ka PSAT1 ir galvenais sirds atjaunošanas regulators pēc traumas,” skaidroja Dr. Kišors. “PSAT1 aktivācija ar modRNS nodrošina reģeneratīvas programmas sirdī, kas parasti nav pieejamas pieaugušo audos.”

Pētījuma ietekme ir plaša. modRNS tehnoloģija, kas nesen ir pārveidojusi vakcīnu izstrādi, nodrošina elastīgu un efektīvu platformu tādu gēnu kā PSAT1 piegādei ar augstu specifiskumu un ierobežotām blakusparādībām. Turklāt atšķirībā no vīrusu gēnu terapijām modRNS neintegrējas genomā, samazinot ilgtermiņa komplikāciju risku.

“Šis pētījums paver jaunu terapeitisku perspektīvu koronāro artēriju slimības ārstēšanā,” sacīja Dr. Kišors. “Tas paver durvis tālākiem pētījumiem par mRNS stratēģijām bojāto orgānu atjaunošanai.”

Tālāk pētnieki plāno novērtēt PSAT1 balstītas terapijas drošību, ilgmūžību un optimizāciju lielos dzīvnieku modeļos. Viņu mērķis ir arī uzlabot kontroli pār gēnu ekspresijas laiku un lokalizāciju, kas ir būtiski klīniskā pielietojuma nodrošināšanai.

"Lai gan šis darbs ir pirmsklīniskajā stadijā, tas ir transformējošs solis ceļā uz terapiju, kas ne tikai ārstē sirds mazspēju, bet arī palīdz to novērst, atjaunojot sirdi no iekšpuses uz āru," piebilda Dr. Kišors.