Jauna nanodaļiņu sistēma izmanto ultraskaņu precīzai zāļu piegādei

Kontrolēta zāļu piegāde pēc pieprasījuma jau sen ir izklausījusies pēc sapņa: injicēt zāles asinīs un aktivizēt tās tieši tur, kur un kad nepieciešama iedarbība. Stenfordas un partneru komanda ir demonstrējusi darba platformu, kas to paveic vienkāršā un tulkojamā farmaceitiskajā valodā: akustiski aktivētas liposomas (AAL), kuru kodolam pievienota saharoze. Šī drošā, plaši izmantotā palīgviela zālēs maina liposomu ūdens "pildījuma" akustiskās īpašības, un zemas intensitātes pulsējoša ultraskaņa liek membrānai īslaicīgi "elpot", atbrīvojot zāļu devu, nesildot audus. Žurkām ketamīns tika "ieslēgts" noteiktās smadzeņu zonās un lokāls anestēzijas līdzeklis sēžas nerva tuvumā, panākot efektu pareizajā vietā bez nevajadzīgām blakusparādībām.

Pētījuma pamatojums

Mērķtiecīga farmakoloģija jau sen ir iestrēgusi divu galveno problēmu risināšanā: kur piegādāt zāles un kad tās aktivizēt. Smadzenēs to kavē hematoencefāliskā barjera, perifērajos nervos - lokālo anestēzijas līdzekļu sistēmisko blakusparādību risks un blokādes "izplatīšanās" pa audiem. Mums ir nepieciešams instruments, kas ļautu zāles ievadīt parastajā intravenozajā veidā un pēc tam ieslēgt to darbību punktveidā - dažos milimetros no vēlamās garozas vai ap noteiktu nervu stumbru - un tikai procedūras laikā.

Fiziskas zāļu "tālvadības ierīces" jau ir izmēģinātas: gaismu (fotoaktivāciju) ierobežo iekļūšanas dziļums un izkliede; magnētiskiem un siltumjutīgiem nesējiem ir nepieciešams īpašs aprīkojums un bieži vien audu sildīšana, kas sarežģī klīnisko darbu; mikroburbuļi ar fokusētu ultraskaņu spēj atvērt asins-asins barjeru (BBB), taču to pavada kavitācija un mikrobojājumi, kurus ir grūti dozēt un droši standartizēt. Otrā galējībā ir klasiskās liposomas: tās ir saderīgas ar farmaceitiskajām tehnoloģijām un ir labi panesamas, taču pārāk stabilas, lai bez rupjas termiskas vai ķīmiskas stimulācijas nodrošinātu "devas impulsu pēc komandas".

Tādēļ rodas interese par akustisko aktivāciju bez sildīšanas un kavitācijas. Zemas intensitātes pulsējoša ultraskaņa iekļūst dziļi, to jau sen izmanto medicīnā (neiromodulācijā, fizioterapijā), tā ir labi fokusēta un mērogojama. Ja nesējs ir izveidots tā, lai īsi akustiskie impulsi īslaicīgi palielinātu membrānas caurlaidību un atbrīvotu daļu slodzes, ir iespējams iegūt "zāļu atbloķēšanas" režīmu - kontrolētu atbrīvošanu - bez termiskā stresa un asinsvadu sieniņu plīsuma. Galvenais smalkums šeit ir daļiņu "kodola" sastāvs: no tā ir atkarīgas akustiskās īpašības un reakcija uz ultraskaņu.

Visbeidzot, “translācijas filtrs”: pat izcilai fizikai ir maza jēga, ja platforma balstās uz eksotiskiem materiāliem. Klīnikai ir kritiski svarīgi, lai nesējs būtu salikts no GRAS komponentiem, izturētu aukstuma loģistiku, būtu saderīgs ar masveida ražošanu un kvalitātes standartiem, un ultraskaņas režīmi atbilstu parastajam medicīnas ierīču klāstam. Tāpēc uzmanība tagad tiek pievērsta jau pārbaudītu lipīdu nesēju “viedajām” versijām, kur nelielas izmaiņas iekšējā vidē (piemēram, drošu palīgvielu dēļ) pārvērš liposomu par ultraskaņas “IESLĒGŠANAS” pogu – ar potenciālu pielietojumu no precīzas anestēzijas līdz mērķtiecīgai neiropsihofarmakoloģijai.

Kā tas darbojas

• Liposomā ielej buferšķīdumu, kas satur 5% saharozes: tas palielina akustisko impedanci un rada osmotisku gradientu, kas paātrina molekulu atbrīvošanos, pakļaujot tās ultraskaņai.
• Mērķa zonai tiek pielietota fokusēta ultraskaņa (aptuveni 250 kHz, darba cikls 25%, PRF 5 Hz; maksimālais negatīvais spiediens audos ~0,9–1,7 MPa), un liposoma “atveras” – zāļu atbrīvošanās notiek.
• Svarīga detaļa: nav nepieciešama karsēšana (37°C temperatūrā efekts ir vēl lielāks, bet tas darbojas arī istabas temperatūrā), un pašā “cukura” pieejā tiek izmantotas GRAS palīgvielas un standarta liposomu ražošanas procesi.

Kas tieši tika parādīts

• In vitro: platforma darbojas ar četrām zālēm vienlaikus:
  • Ketamīns (anestēzijas līdzeklis/antidepresants);
  • Ropivakaīns, bupivakaīns, lidokaīns (lokālie anestēzijas līdzekļi).
    Pievienojot 5–10 % saharozes, standarta ultraskaņas apstrādes laikā atbrīvojās ~40–60 % vielas minūtē; 10 % ir spēcīgāka, bet stabilitāte ir sliktāka, tāpēc optimālā deva ir 5 %.
• Smadzenēs (CNS): Pēc SonoKet (ketamīna AAL) intravenozas infūzijas ultraskaņas iedarbība uz mPFC vai retrospleniālo garozu palielināja zāļu līmeni mērķa vietā, salīdzinot ar kontralaterālu/nepilnīgas kontroles grupu, un izraisīja elektrofizioloģiskas izmaiņas bez audu bojājumiem. Nebija ne AEB atvēršanās, ne kavitācijas bojājumu pazīmju.
• Perifērajos nervos (PNS): SonoRopi zāļu forma (ropivakaīns AAL) ar sēžas nerva zonas ārēju apstarošanu izraisīja lokālu blokādi apstrādātajā pusē bez EKG izmaiņām un histoloģiskiem bojājumiem audos.

Skaitļi, kas jāatceras

• Ultraskaņas parametri: 250 kHz, 25% slodze, 5 Hz PRF; smadzenēs ~0,9–1,1 MPa, in vitro testi līdz 1,7 MPa; ekspozīcijas “logs” – 60–150 s.
• Stabilitāte: 4°C temperatūrā AAL saglabāja izmēru/polidispersitāti vismaz 90 dienas (DLS ~166–168 nm, PDI 0,06–0,07).
• Pamatfizika: "atvēršanās" spēks ir lineārs ar iekšējās vides akustisko impedanci (korelācija r² ≈ 0,97 ekviosmolāriem NaCl/glikozes/saharozes buferiem).

Ar ko tas ir labāks par iepriekšējiem "ultraskaņas" nesējiem?

• Bez PFC un gāzes burbuļiem: mazāks kavitācijas un nestabilitātes risks.
• Bez audu sildīšanas: nav nepieciešami “smagi” temperatūras apstākļi vai rotaslietu prasības aprīkojumam.
• Venozais ceļš, standarta farmācija: izmērs ~165 nm, pazīstami lipīdu komponenti un saharoze kā akustiskās jutības atslēga.

Kāpēc klīnikai tas ir nepieciešams?

• Neiropsihiatrija: ketamīnam līdzīgās molekulas ir efektīvas, bet rada trokšņainas blakusparādības. MPC/citu reģionu mērķtiecīga iedarbošanās teorētiski radītu efektus ar mazāku disociāciju/sedāciju/simpatomimētisku iedarbību.
• Sāpju mazināšana un reģionālā anestēzija: ar sono kontrolēta nervu blokāde ir "augstas iedarbības, zemas sistēmiskas", kas sola mazāku kardiotoksicitāti un CNS toksicitāti.
• Platforma, nevis vienreizējs risinājums: šī pieeja ir pārnesta uz citiem liposomām/polimēriem “šķidruma kodola” nesējiem un, iespējams, uz dažādām zālēm.

Kā ar drošību un farmakokinētiku?

• Žurkām smadzeņu/gala audu histoloģija bija bez bojājumiem; eksperimentos ar "sliktiem" parametriem bija mikroasiņošana, bet ne darba režīmos.
• Asinīs parenhīmas orgānos ar AAL tika novērots vairāk metabolītu un mazāk nemetabolizētu zāļu, kas atbilst daļiņu uzņemšanai/metabolismam aknās sākotnēji un atbrīvošanai mērķos ultraskaņas apstrādes laikā.

Kur šeit ir "skepticisma karote"?

• Šis ir preklīnisks pētījums ar grauzējiem; aknu uzņemšanas kinētika un sākotnējā "noplūde" bez ultraskaņas ir jāoptimizē.
• Pāreja uz cilvēkiem vienkāršos vielmaiņas detaļas (samazinās aknu asins plūsma), taču drošības/dozimetrijas apstiprinājums ir obligāts.
• Ultraskaņas režīmu un palīgvielu izvēle (kas spēcīgāk nobīda akustiku, bet neiznīcina stabilitāti) ir nākamās darbu sērijas uzdevums.

Secinājums

Liposomu "cukura pildījums" pārvērš ultraskaņu par zāļu "IESLĒGŠANAS" pogu, nevis primitīvu "āmuru". Tā rezultātā zāles var ieslēgt lokāli - smadzeņu milimetru zonās vai gar nervu - un izslēgt pārējā ķermenī. Tā nav maģija, bet gan akustiska un osmotiska inženierija - un, spriežot pēc rezultātiem, ļoti tuvu tam, lai kļūtu par mērķtiecīgas farmakoloģijas ikdienas instrumentu.

Avots: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan u.c. Akustiski aktivizējamas liposomas kā translācijas nanotehnoloģija mērķtiecīgai zāļu piegādei un neinvazīvai neiromodulācijai. Nature Nanotechnology (publicēts 2025. gada 18. augustā, brīva piekļuve). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.