Atklāts pirmais šizofrēnijas kognitīvo traucējumu mehānisms

Klasiskais šizofrēnijas stāsts ir “neironi un sinapses”. Taču arvien vairāk pierādījumu liecina, ka tiek ietekmēta arī baltā viela, proti, oligodendrocīti, šūnas, kas mielinē aksonus un atbalsta neironus vielmaiņā. Pētnieki no Minhenes un kolēģi pievērsās problēmai “no abiem galiem”: no vienas puses, viņi izaudzēja oligodendrocītus un to prekursorus no cilvēka inducētām pluripotentām šūnām (hiPSC) un pētīja, kā uz tām attiecas šizofrēnijas ģenētiskais risks. No otras puses, viņi izveidoja “translācijas” klīnisko kohortu un atlasīja pacientus, pamatojoties uz baltās vielas traucējumu pazīmēm MRI izmeklējumos. Rezultāts, vienkārši sakot: šizofrēnijas ģenētika ir saistīta ar oligodendrocītu programmas traucējumiem, un pacientiem ar “sliktu” balto vielu viņu iPSC oligodendrocīti, kas jau ir kultūrā, izskatās un uzvedas citādi – sazarotāki un ar izmainītu signalizācijas/proliferācijas programmu.

Pētījuma pamatojums

Ilgu laiku šizofrēnija galvenokārt tika uzskatīta par "neironāli-sinaptisku" traucējumu. Tomēr lieli MRI projekti ir parādījuši, ka pacientiem ir plaši izplatīti baltās vielas bojājumi – difūzijas MRI modeli (samazināts FA, palielināts RD) vislabāk var izskaidrot ar mielinizācijas traucējumiem. Tas ir svarīgi arī laika ziņā: aktīva baltās vielas veidošanās notiek no agras bērnības līdz pusaudža vecumam un beidzas jaunībā – tieši tad, kad lielākajai daļai cilvēku parādās simptomi. Tas nozīmē, ka patoģenēzē var piedalīties ne tikai neironi, bet arī oligodendrocīti (OL), "mielinatora" šūnas, kas nosaka vadīšanas ātrumu un tīklu konsistenci.

Šo līniju apstiprina pēcnāves pētījumi un papildu "-omika": šizofrēnijas gadījumā tiek aprakstīta OL skaita samazināšanās, "mielīna" gēnu ekspresijas izmaiņas, morfoloģiskas izmaiņas un pat mielīna lipīdu nelīdzsvarotība; un mielīna deficīts ir saistīts ar kognitīviem traucējumiem un lēnāku informācijas apstrādi. Citiem vārdiem sakot, daļa sindroma var rasties no "baltā gala" - oligodendrocītu atbalsta defekta un vadīšanas ceļu mielinizācijas dēļ.

Ģenētiski šizofrēnija ir poligēniska slimība ar augstu iedzimtību. Agrīnās GWAS analīzes atklāja vislielāko bagātināšanos neironu kopās, taču arvien vairāk datu norāda uz oligodendrolīnijas ieguldījumu. Rodas galvenais jautājums: vai tā ir sekundāra neironiem vai daļēji šūnu autonoma? To ir grūti pārbaudīt dzīvos cilvēka audos, tāpēc tiek izmantoti iPSC modeļi ar mērķtiecīgu diferenciāciju prekursoros un nobriedušos OL (tostarp paātrināti protokoli ar SOX10/OLIG2/NKX6.2 pārekspresiju, tā sauktā SON pieeja). Šādas sistēmas ļauj mums tieši redzēt, kā ģenētiskais risks "krīt" uz OL programmu.

Jauns raksts žurnālā “Translational Psychiatry” novērš šīs nepilnības: autori parāda, ka iPSC-OL/OPC transkripcijas paraksti ir bagātināti ar šizofrēnijas GWAS asociācijām, un pacientiem, kuriem DTI testā tika noteiktas izteiktas baltās vielas anomālijas, viņu pašu iPSC-OL kultūrā uzrāda hiperzarotu morfoloģiju un traucētus signalizācijas/proliferācijas ceļus. Šis dizains gan apstiprina OL šūnu autonomo ieguldījumu, gan ierosina praktisku pieeju: stratificēt pacientu apakštipus pēc DTI/baltās vielas un pārbaudīt “mielinocentriskas” intervences tieši tur, kur oligodendrocītu ass ir visneaizsargātākā.

Kā tas tika pārbaudīts?

Autori salīdzināja savu hiPSC-oligodendrocītu/OPC transkriptomas ar vienšūnu datiem no cilvēka audiem pēc nāves un ģenerēja gēnu kopas pa diferenciācijas stadijām; pēc tam viņi veica konkurētspējīgu bagātināšanu, izmantojot apkopoto šizofrēnijas GWAS statistiku (MAGMA rīks). Paralēli klīniskajā kohortā (N = 112), kas sastāvēja no cilvēkiem ar šizofrēniju un veseliem kontroles subjektiem, tika veikta difūzijas tenzora MRI, un dalībnieki tika stratificēti pēc baltās vielas traucējumu pakāpes, izmantojot DTI parametrus; no apakšgrupas ar smagiem traucējumiem tika ņemtas ādas/asins šūnas, pārprogrammētas hiPSC un diferencētas oligodendrocītos (pacienti N = 8, kontroles grupa N = 7). Šajās "personalizētajās" šūnās tika novērtēta morfoloģija (sazarojums, zaru garums, mezglu skaits) un transkriptoma.

Galvenie secinājumi

• Šizofrēnijas ģenētikā ir bagātinātas oligodendrocītu pazīmes. hiPSC-OPC/OL profili labi korelēja ar cilvēku pēcnāves datiem, un to gēnu komplekti uzrādīja ievērojamu šizofrēnijas GWAS asociāciju bagātināšanos, kas norāda uz oligodendrolīnijas šūnu autonomo ieguldījumu.
• Pacientiem ir izmainīta "nobriedušās" OL morfoloģija. Šizofrēnijas grupas iPSC-OL gadījumā autori novēroja palielinātu zaru kopējo garumu un lielāku "savienojumu" skaitu, proti, hiperzarojumu, salīdzinot ar kontroles grupu.
• Signalizācija un proliferācija ir "izslēgtas". Transkriptomiskā analīze uzrādīja oligodendrocītu signalizācijas un dalīšanās ceļu disregulāciju, kas loģiski apvienota ar morfoloģiskām izmaiņām.
• Smadzeņu savienojamība in vivo. Atlases stratēģija, izmantojot DTI-balto vielu (plaši vadītspējas traucējumi, visticamāk, mielīna dēļ), palīdzēja precīzi noķert tos pacientus, kuriem "oligo" komponents ir visizteiktākais, un šī īpašība tika "pārnesta" uz Petri trauciņu.

Kāpēc tas ir svarīgi?

Šizofrēnija ir poligēniska, un ģenētiskais risks jau sen ir šķitis gandrīz pilnībā “neironu”. Šis darbs pievieno trūkstošo posmu: daļa riska izpaužas tieši oligodendrocītos un neaprobežojas tikai ar neironu disfunkcijas sekundārām sekām. Praktiskās sekas ir divējādas. Pirmkārt, mielocentriskās pieejas (OL nobriešanas modulācija, remielinizācija) iegūst spēcīgāku bioloģisko atbalstu, īpaši informācijas apstrādes simptomu un kognitīvo deficītu gadījumā, kas ir cieši saistīti ar balto vielu. Otrkārt, stratifikācija ar DTI var palīdzēt identificēt pacientu apakštipu, kuram oligodendrocītu ass ir galvenā un kuram var pārbaudīt mērķtiecīgas intervences.

Kas jauns metodēs un kāpēc tām var uzticēties?

Komanda paļāvās uz jau validētu protokolu "paātrinātai" oligodendrocītu diferenciācijai hiPSC šūnās, kas pārmērīgi ekspresē SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), un rūpīgi salīdzināja "šūnu" datus ar cilvēku pēcnāves profiliem, izvairoties no tipiskām kļūdām (mainīguma izsmērēšanās pārmērīgas integrācijas laikā, konservatīvas korekcijas vairākkārtējai salīdzināšanai). Svarīgi ir tas, ka klīniskā daļa neaprobežojās tikai ar diagnozi: DTI pieeja ļāva "piezemēt" šūnu fenotipus atsevišķām baltās vielas iezīmēm. Kopumā tas palielina pārliecību par secinājumu par šūnu autonomo komponentu.

Kā tas saskan ar iepriekšējiem datiem?

Lieli daudzcentru MRI pētījumi ir parādījuši, ka šizofrēnijas gadījumā baltā viela ir plaši traucēta, un DTI indeksu konfigurācija visvairāk atgādina mielinizācijas defektu – tieši to funkciju, par kuru ir atbildīgas OL. Pēcnāves pētījumos ir atklāta oligodendrocītu skaita samazināšanās, izmaiņas "mielīna" gēnu ekspresijā un morfoloģiskas nobīdes OL. Jaunajā rakstā šie trīs līmeņi — ģenētika, smadzenes in vivo un šūna — ir glīti "savienoti" vienā cēloņsakarību līnijā.

Ko tas varētu nozīmēt tālāk?

• Apakštipu biomarķieri: DTI metriku kombinācijas ar oligodendrocītu ceļu cirkulējošajiem/šūnu marķieriem var veidot pamatu kognitīvo rezultātu stratifikācijai un prognozēšanai.
• Jauni intervences punkti. OL nobriešanas ceļš, to sazarošanās un proliferācijas regulēšana — kandidāti farmakoloģiskai modulācijai un kognitīvās rehabilitācijas "pavadīšanai".
• iPSC platformas skrīningam. Personalizēta OL no pacientiem ar izteiktām DTI slimībām — ērta testa platforma mielīnu/sazarojumu/signalizāciju ietekmējošu savienojumu testēšanai.

Ierobežojumi

Šis ir asociācijas pētījums: tas stingri norāda, ka šizofrēnijas ģenētika ir saistīta ar funkcionālām oligodendrocītu īpašībām, taču tas nepierāda, ka konkrēta gēna korekcija "izārstēs" fenotipu. "Šūnu" apakškopa ir neliela (8 pacienti/7 kontroles grupas), un DTI atlase, lai arī gudra, padara atradumus reprezentatīvus apakštipam ar nozīmīgām baltās vielas anomālijām. Visbeidzot, sazarojuma morfoloģija nav tiešs mielīna mērs; ir nepieciešams apstiprinājums elektrovadītspējas un remielinizācijas līmeņos.

Īsumā - trīs tēzes

• Šizofrēnijas ģenētiskais risks ir bagātināts oligodendrocītu/OPC gēnu programmās; šīs līnijas ieguldījums ir šūnu autonoms.
• Pacientiem ar baltās vielas anomālijām viņu iPSC oligodendrocītiem kultūrā ir hiperzarota morfoloģija un traucēti signalizācijas/proliferācijas ceļi.
• DTI → iPSC-OL stratēģija nodrošina darba pamatu personalizētiem testiem un mērķtiecīgām intervencēm, kas vērstas uz mielinizāciju un kognitīvajām funkcijām.

Avots: Chang M.-H. et al. iPSC modelēšana atklāj oligodendrocītu ģenētiskās saistības un morfoloģiskās izmaiņas šizofrēnijas gadījumā. Translational Psychiatry, 2025. gada 16. augusts. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x