Žults veidošanās

Aknas dienā izdala aptuveni 500–600 ml žults. Žults ir izoosmotiska attiecībā pret plazmu un galvenokārt sastāv no ūdens, elektrolītiem, žults sāļiem, fosfolipīdiem (galvenokārt lecitīna), holesterīna, bilirubīna un citiem endogēniem vai eksogēniem komponentiem, piemēram, olbaltumvielām, kas regulē kuņģa-zarnu trakta darbību, zālēm vai to metabolītiem. Bilirubīns ir hēma komponentu sadalīšanās produkts hemoglobīna sadalīšanās laikā. Žults sāļu, kas pazīstami arī kā žultsskābes, veidošanās izraisa citu žults sastāvdaļu, īpaši nātrija un ūdens, sekrēciju. Žults sāļu funkcijas ietver potenciāli toksisku vielu (piemēram, bilirubīna, zāļu metabolītu) izdalīšanos, tauku un taukos šķīstošo vitamīnu šķīdināšanu zarnās, lai veicinātu to uzsūkšanos, un zarnu osmotiskās attīrīšanas aktivizēšanu.

Žults sintēzei un sekrēcijai nepieciešami aktīvā transporta mehānismi, kā arī tādi procesi kā endocitoze un pasīvā difūzija. Žults veidojas kanāliņos starp blakus esošajiem hepatocītiem. Žultsskābju sekrēcija kanāliņos ir žults veidošanās ātrumu ierobežojošais solis. Sekrēcija un absorbcija notiek arī žultsvados.

Aknās žults no intrahepatiskās savākšanas sistēmas nonāk proksimālajā jeb kopējā aknu kanālā. Aptuveni 50% žults, kas izdalās ārpus ēdienreizēm no kopējā aknu kanāla, caur žultspūšļa kanālu nonāk žultspūslī; atlikušie 50% nonāk tieši kopējā žultsvadā, kas veidojas, saplūstot kopējam aknu un žultspūšļa kanālam. Ārpus ēdienreizēm neliela daļa žults nāk tieši no aknām. Žultspūslis absorbē līdz pat 90% ūdens no žults, koncentrējot un uzglabājot to.

Žults no žultspūšļa ieplūst kopējā žultsvadā. Kopējais žultsvads savienojas ar aizkuņģa dziedzera vadu, veidojot Vatera ampulu, kas atveras divpadsmitpirkstu zarnā. Pirms pievienošanās aizkuņģa dziedzera vadam kopējā žultsvada diametrs sašaurinās līdz < 0,6 cm. Odi sfinkteris ieskauj gan aizkuņģa dziedzera, gan kopējo žultsvadu; turklāt katram vadam ir savs sfinkteris. Žults parasti neplūst retrogrādā virzienā aizkuņģa dziedzera vadā. Šie sfinkteri ir ļoti jutīgi pret holecistokinīnu un citiem zarnu hormoniem (piemēram, gastrīnu aktivējošo peptīdu), kā arī pret holīnerģiskā tonusa izmaiņām (piemēram, antiholīnerģisku līdzekļu ietekmē).

Standarta ēdienreizes laikā žultspūslis sāk sarauties un žultsvadu sfinkteri atslābst izdalīto zarnu hormonu un holīnerģiskās stimulācijas ietekmē, kas veicina aptuveni 75% žultspūšļa satura pārvietošanos divpadsmitpirkstu zarnā. Turpretī badošanās laikā sfinktera tonuss palielinās, kas veicina žultspūšļa piepildīšanos. Žultssāļi slikti uzsūcas pasīvas difūzijas ceļā proksimālajā tievajā zarnā; lielākā daļa žultsskābju sasniedz distālo ileumu, kur 90% aktīvi uzsūcas portālajā vēnā. Atgriežoties aknās, žultsskābes tiek efektīvi ekstrahētas un ātri modificētas (piemēram, saistītas brīvās skābes) un izdalītas atpakaļ žultī. Žultssāļi cirkulē enterohepātiskajā lokā 10–12 reizes dienā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Žultsvadu anatomija

Žults sāļi, konjugētais bilirubīns, holesterīns, fosfolipīdi, olbaltumvielas, elektrolīti un ūdens tiek izdalīti ar hepatocītiem žults kanāliņos. Žults sekrēcijas aparāts ietver kanāliņu membrānas transporta proteīnus, intracelulāras organellas uncitoskeleta struktūras. Cieši savienojumi starp hepatocītiem atdala kanāliņu lūmenu no aknu asinsrites sistēmas.

Kanāliņu membrāna satur žultsskābju, bilirubīna, katjonu un anjonu transporta proteīnus. Mikrobārkstiņas palielina tās laukumu. Organellas attēlo Goldži aparāts un lizosomas. Vezikulas tiek izmantotas proteīnu (piemēram, IgA) transportēšanai no sinusoidālās uz kanāliņu membrānu un šūnā sintezētu holesterīna, fosfolipīdu un, iespējams, žultsskābju transporta proteīnu nogādāšanai no mikrosomām uz kanāliņu membrānu.

Hepatocītu citoplazmā ap kanāliņiem ir citoskeleta struktūras: mikrotubulas, mikrofilamenti un starpfilamenti.

Mikrotubulu veidošanās notiek tubulīna polimerizācijas ceļā un veido tīklu šūnas iekšpusē, īpaši bazolaterālās membrānas un Goldži aparāta tuvumā, piedaloties receptoru mediētā vezikulārā transportā, lipīdu un noteiktos apstākļos arī žultsskābju sekrēcijā. Mikrotubulu veidošanos kavē kolhicīns.

Mikrofilamentu uzbūve ietver polimerizētu (F) un brīvu (G) aktīnu mijiedarbību. Mikrofilamenti, kas koncentrējas ap kanāliņu membrānu, nosaka kanālu kontraktilitāti un kustīgumu. Falloidīns, kas pastiprina aktīna polimerizāciju, un citohalazīns B, kas to vājina, kavē kanālu kustīgumu un izraisa holestāzi.

Starpfilamenti sastāv no citokeratīna un veido tīklu starp plazmas membrānām, kodolu, intracelulārajām organellām un citām citoskeleta struktūrām. Starpfilamentu plīsums noved pie intracelulāro transporta procesu traucējumiem un kanāliņu lūmena iznīcināšanas.

Ūdens un elektrolīti ietekmē kanāliņu sekrēta sastāvu, iekļūstot caur ciešajām savienojuma vietām starp hepatocītiem osmotiskā gradienta dēļ starp kanāliņu lūmenu un Disse telpām (paracelulārā plūsma). Ciešo savienojumu integritāte ir atkarīga no ZO-1 proteīna ar molekulmasu 225 kDa klātbūtnes plazmas membrānas iekšējā virsmā. Ciešo savienojumu plīsumu pavada izšķīdušu lielāku molekulu iekļūšana kanāliņos, kas noved pie osmotiskā gradienta zuduma un holestāzes attīstības. Var novērot kanāliņu žults regurgitāciju sinusoīdos.

Žultsvadi ieplūst duktulās, ko dažreiz sauc par holangiolām vai Heringa kanāliem. Duktulas galvenokārt atrodas portālajās zonās un ieplūst starplobulārajos žultsvados, kas ir pirmie žultsvadi, kam seko aknu artērijas un portālās vēnas zari un kas atrodas portālajās triādēs. Starplobulārie vadi saplūst, veidojot starpsienas vadus, līdz veidojas divi galvenie aknu vadi, kas izriet no labās un kreisās daivas porta hepatis rajonā.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Žults sekrēcija

Žults veidošanās notiek, piedaloties vairākiem enerģiju patērējošiem transporta procesiem. Tās sekrēcija ir relatīvi neatkarīga no perfūzijas spiediena. Kopējā žults plūsma cilvēkiem ir aptuveni 600 ml/dienā. Hepatocīti nodrošina divu žults frakciju sekrēciju: atkarīgo no žultsskābēm ("225 ml/dienā") un neatkarīgo no tām ("225 ml/dienā"). Atlikušos 150 ml/dienā sekretē žultsvadu šūnas.

Žults sāļu sekrēcija ir vissvarīgākais faktors žults (frakcijas, kas ir atkarīga no žultsskābēm) veidošanā. Ūdens seko osmotiski aktīvajiem žults sāļiem. Osmotiskās aktivitātes izmaiņas var regulēt ūdens iekļūšanu žultī. Pastāv skaidra korelācija starp žults sāļu sekrēciju un žults plūsmu.

Žults frakcijas esamību, kas nav atkarīga no žultsskābēm, pierāda iespēja ražot žulti, kas nesatur žults sāļus. Tādējādi žults plūsmas turpināšanās ir iespējama, neskatoties uz žults sāļu neizdalīšanās; ūdens sekrēcija notiek citu osmotiski aktīvu šķīdināmo vielu, piemēram, glutationa un bikarbonātu, dēļ.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Žults sekrēcijas šūnu mehānismi

Hepatocīts ir polāra sekrēcijas epitēlija šūna ar bazolaterālām (sinusoidālām un laterālām) un apikālām (cauruļveida) membrānām.

Žults veidošanās ietver žultsskābju un citu organisko un neorganisko jonu uztveršanu, to transportēšanu caur bazolaterālo (sinusoidālo) membrānu, citoplazmu un kanāliņu membrānu. Šo procesu pavada hepatocītu un paracelulārā telpā esošā ūdens osmotiskā filtrācija. Sinusoidālo un kanāliņu membrānu transporta proteīnu identificēšana un raksturošana ir sarežģīta. Kanāliņu sekrēcijas aparāta izpēte ir īpaši sarežģīta, taču līdz šim ir izstrādāta metode dubultu hepatocītu iegūšanai īslaicīgā kultūrā, kas daudzos pētījumos ir pierādījusi savu uzticamību. Transporta proteīnu klonēšana ļauj raksturot katra no tiem funkciju atsevišķi.

Žults veidošanās process ir atkarīgs no noteiktu nesējproteīnu klātbūtnes bazolaterālajās un kanāliņu membrānās. Sekrēcijas virzītājspēks ir bazolaterālās membrānas Na ⁺, K ⁺ -ATPāze, kas nodrošina ķīmisko gradientu un potenciālu starpību starp hepatocītu un apkārtējo telpu. Na⁺, K ⁺ -ATPāze apmaina trīs intracelulāros nātrija jonus pret diviem ekstracelulāriem kālija joniem, saglabājot nātrija (augsts ārpusē, zems iekšpusē) un kālija (zems ārpusē, augsts iekšpusē) koncentrācijas gradientu. Tā rezultātā šūnas saturam ir negatīvs lādiņš (–35 mV) salīdzinājumā ar ekstracelulāro telpu, kas veicina pozitīvi lādētu jonu uzņemšanu un negatīvi lādētu jonu izdalīšanos. Na ⁺, K ⁺ -ATPāze nav atrodama kanāliņu membrānā. Membrānas plūstamība var ietekmēt enzīmu aktivitāti.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Uztveršana uz sinusoidālās membrānas virsmas

Bazolaterālajai (sinusoidālajai) membrānai ir vairākas transporta sistēmas organisko anjonu uzņemšanai, kurām ir pārklājošas substrātu specifikas. Transporta proteīni iepriekš ir raksturoti no dzīvnieku šūnu pētījumiem. Nesen veiktā cilvēka transporta proteīnu klonēšana ir sniegusi labāku izpratni par to funkciju. Organisko anjonu transportēšanas proteīns (OATP) ir nātrija neatkarīgs un transportē vairākas molekulas, tostarp žultsskābes, bromsulfaleīnu un, iespējams, bilirubīnu. Tiek uzskatīts, ka arī citi transportētāji transportē bilirubīnu hepatocītos. Ar taurīnu (vai glicīnu) konjugētas žultsskābes transportē nātrija/žultsskābes kotransportēšanas proteīns (NTCP).

^{Olbaltumviela, kas apmaina Na+} /H ⁺ un regulē pH līmeni šūnas iekšienē, piedalās jonu pārnesē caur bazolaterālo membrānu. Šo funkciju veic arī Na ⁺ /HCO3– _{kotransporta olbaltumviela}^. Sulfātu, neesterificētu taukskābju un organisko katjonu uztveršana notiek arī uz bazolaterālās membrānas virsmas.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Intracelulārais transports

Žultsskābju transportēšanu hepatocītos veic citozola olbaltumvielas, starp kurām galvenā loma pieder 3α-hidroksisteroīddehidrogenāzei. Mazāk svarīgas ir glutationa-S-transferāze un olbaltumvielas, kas saistās ar taukskābes. Žultsskābju transportēšanā piedalās endoplazmatiskais retikulums un Goldži aparāts. Vezikulārais transports acīmredzot tiek aktivizēts tikai ar ievērojamu žultsskābju pieplūdumu šūnā (koncentrācijās, kas pārsniedz fizioloģiskās).

Šķidruma fāzes olbaltumvielu un ligandu, piemēram, IgA un zema blīvuma lipoproteīnu, transportēšanu veic ar vezikulāru transcitozi. Pārneses laiks no bazolaterālās daļas uz kanāliņu membrānu ir aptuveni 10 minūtes. Šis mehānisms ir atbildīgs tikai par nelielu daļu no kopējās žults plūsmas un ir atkarīgs no mikrotubulu stāvokļa.

Tubulārā sekrēcija

Kanāliņu membrāna ir specializēts hepatocītu plazmas membrānas reģions, kas satur transporta proteīnus (galvenokārt ATP atkarīgus), kas atbild par molekulu transportēšanu žultī pretēji koncentrācijas gradientam. Kanāliņu membrāna satur arī tādus enzīmus kā sārmainā fosfatāze un GGT. Glikuronīdus un glutationa-S-konjugātus (piemēram, bilirubīna diglikuronīdu) transportē kanāliņu multispecifiskais organisko anjonu transportētājs (cMOAT), bet žultsskābes transportē kanāliņu žultsskābju transportētājs (cBAT), kura funkciju daļēji kontrolē negatīvais intracelulārais potenciāls. Žults plūsmu, neatkarīgi no žultsskābēm, acīmredzot nosaka glutationa transports, kā arī bikarbonāta tubulārā sekrēcija, iespējams, piedaloties Cl– ^/ HCO3– _apmaiņas^proteīnam.

Diviem P-glikoproteīnu saimes enzīmiem ir svarīga loma vielu transportēšanā caur kanāliņu membrānu; abi enzīmi ir atkarīgi no ATP. Multizāļu rezistences proteīns 1 (MDR1) transportē organiskos katjonus un arī izvada citostatiskos medikamentus no vēža šūnām, izraisot to rezistenci pret ķīmijterapiju (tāpēc arī proteīna nosaukums). MDR1 endogēnais substrāts nav zināms. MDR3 transportē fosfolipīdus un darbojas kā flipāze fosfatidilholīnam. MDR3 funkcija un tā nozīme fosfolipīdu sekrēcijā žultī tika noskaidrota eksperimentos ar pelēm, kurām trūkst mdr2-P-glikoproteīna (cilvēka MDR3 analoga). Ja žultī nav fosfolipīdu, žultsskābes izraisa žults epitēlija bojājumus, duktulītu un peridukulāru fibrozi.

Ūdens un neorganiskie joni (īpaši nātrija) tiek izvadīti žults kapilāros pa osmotisko gradientu, difūzijas ceļā izmantojot negatīvi lādētas puscaurlaidīgas ciešas pārejas.

Žults sekrēciju regulē daudzi hormoni un otrie kurjeri, tostarp cAMP un proteīnkināze C. Paaugstināta intracelulārā kalcija koncentrācija kavē žults sekrēciju. Žults pārvietošanās caur kanāliņiem notiek mikrofilamentu dēļ, kas nodrošina kanāliņu kustīgumu un kontrakcijas.

Duktulārā sekrēcija

Distālo vadu epitēlija šūnas ražo bikarbonātiem bagātu sekrētu, kas maina kanāliņu žults sastāvu (tā saukto _duktulāroplūsmu). Sekrēcijas laikā tiek ražots cAMP un daži membrānas transporta proteīni, tostarp Cl–/HCO3–apmaiņas proteīns ^un cistiskās ^fibrozes transmembrānas vadītspējas regulators – membrānas kanāls Cl–, ^{ko regulē} cAMP. Duktulāro sekrēciju stimulē sekretīns.

Tiek pieņemts, ka ursodeoksiholskābe aktīvi absorbējas duktulu šūnās, tiek apmainīta pret bikarbonātiem, atkārtoti cirkulē aknās un pēc tam atkārtoti izdalās žultī ("holehepatiskais šunts"). Tas varētu izskaidrot ursodeoksiholskābes holeretisko efektu, ko eksperimentālas cirozes gadījumā pavada augsta bikarbonātu sekrēcija ar žulti.

Spiediens žultsvados, pie kuriem notiek žults sekrēcija, parasti ir 15–25 cm H2O. Spiediena palielināšanās līdz 35 cm H2O noved pie žults sekrēcijas nomākšanas un dzeltes attīstības. Bilirubīna un žultsskābju sekrēcija var pilnībā apstāties, un žults kļūst bezkrāsaina (baltā žults) un atgādina gļotainu šķidrumu.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]