Zāļu metabolisms aknās

1. fāze

Galvenā zāļu metabolizējošā sistēma atrodas hepatocītu mikrosomālajā frakcijā (gludajā endoplazmatiskajā retikulumā). Tajā ietilpst jauktas funkcijas monooksigenāzes, citohroma C reduktāze un citohroms P450. Kofaktors ir reducēts NADP citozolā. Zāles tiek hidroksilētas vai oksidētas, kas pastiprina to polarizāciju. Alternatīva 1. fāzes reakcija ir etanola pārvēršana acetaldehīdā ar spirta dehidrogenāžu palīdzību, kas galvenokārt atrodamas citozolā.

Enzīmu indukciju izraisa barbiturāti, alkohols, anestēzijas līdzekļi, hipoglikemizējoši un pretkrampju līdzekļi (grizeofulvīns, rifampicīns, glutetimīds), fenilbutazons un meprobamāts. Enzīmu indukcija var būt aknu palielināšanās cēlonis pēc zāļu terapijas uzsākšanas.

2. fāze

Biotransformācija, kurā iesaistītas zāles vai to metabolīti, sastāv no to konjugācijas ar mazām endogēnām molekulām. Fermenti, kas to nodrošina, nav specifiski aknām, bet ir atrodami tajās augstās koncentrācijās.

Aktīvais transports

Šī sistēma atrodas hepatocītu žultsceļu polā. Transportēšana tiek veikta ar enerģijas patēriņu un ir atkarīga no piesātinājuma pakāpes ar transportējamo vielu.

Izdalīšanās ar žulti vai urīnu. Zāļu biotransformācijas produkti var izvadīties ar žulti vai urīnu; izvadīšanas metodi nosaka daudzi faktori, daži no kuriem vēl nav pētīti. Ļoti polāras vielas, kā arī metabolīti, kas pēc konjugācijas kļuvuši polārāki, tiek izvadīti nemainītā veidā ar žulti. Vielas ar molekulmasu virs 200 kDa arī tiek izvadītas ar žulti. Jo mazāka ir vielas molekulmasa, jo vairāk tās tiek izvadīta ar urīnu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Citohroma P450 sistēma

Hematoproteīnu sistēma P450, kas atrodas hepatocītu endoplazmatiskajā retikulumā, metabolizē zāles, veidojot toksiskus metabolītus. Ir identificēti vismaz 50 P450 sistēmas izoenzīmi, un neapšaubāmi to ir vēl vairāk. Katru no šiem enzīmiem kodē atsevišķs gēns. Cilvēkiem zāļu metabolismu nodrošina citohromi, kas pieder pie trim saimēm: P450-I, P450-II un P450-III. Katrai citohroma P450 molekulai ir unikāla substrāta vieta, kas var saistīties ar zālēm (bet ne visām). Katrs citohroms spēj metabolizēt vairākas zāles. Ģenētiskās atšķirības enzīma katalītiskajā aktivitātē var izraisīt zāļu idiosinkrāzijas attīstību. Piemēram, ar patoloģisku P450-I I-D6 izoenzīma ekspresiju tiek novērota debrisokvīna (antiaritmiska līdzekļa) metabolisma pasliktināšanās. Tā pati enzīmu sistēma metabolizē lielāko daļu beta blokatoru un neiroleptisko līdzekļu. Debrisokvīna metabolisma traucējumus var identificēt, atklājot mutantu citohroma P450-II-D6 gēnu reģionus, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju (PCR), kas rada cerību, ka nākotnē būs iespējams paredzēt patoloģiskas reakcijas uz zālēm.

P450-II-E1 izoenzīms ir iesaistīts paracetamola metabolisma elektrofilo produktu veidošanā.

P450-III-A izoenzīms ir iesaistīts ciklosporīna, kā arī citu zāļu, īpaši eritromicīna, steroīdu un ketokonazola, metabolismā. P450-II-C izoenzīma polimorfisms ietekmē mefenitoīna, diazepāma un daudzu citu zāļu metabolismu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Enzīmu indukcija un zāļu mijiedarbība

Citohroma P450 enzīmu satura palielināšanās indukcijas rezultātā izraisa toksisku metabolītu ražošanas palielināšanos. Tika konstatēts, ka transplantētās aknās P450 enzīmu ekspresija un to indukcija ar fenobarbitālu saglabājas hepatocītos neatkarīgi no to atrašanās vietas acinus vai sinusoīdu stāvokļa.

Kad divas aktīvās zāles konkurē par vienu un to pašu saistīšanās vietu pie enzīma, zāļu ar zemāku afinitāti metabolisms palēninās un to darbības ilgums pagarinās.

Etanols inducē P450-II-E1 sintēzi un tādējādi palielina paracetamola toksicitāti. Paracetamola toksicitāte palielinās arī ārstēšanas laikā ar izoniazīdu, kas arī inducē P450-II-E1 sintēzi.

Rifampicīns un steroīdi inducē P450-III-A, kas metabolizē ciklosporīnu. Tas izskaidro ciklosporīna līmeņa pazemināšanos asinīs, lietojot to kombinācijā ar šīm zālēm. Ciklosporīns, FK506, eritromicīns un ketokonazols konkurē par P450-III-A izoenzīma saistīšanās vietu, tāpēc, lietojot šīs zāles, ciklosporīna līmenis asinīs paaugstinās.

Omeprazols inducē P450-IA. Šim izoenzīmam ir svarīga loma prokarcinogēnu, kancerogēnu un daudzu zāļu biotransformācijā. Iespējams, ka omeprazola lietošana palielina audzēju attīstības risku.

Nākotnē būs iespējams noteikt P450 profilus un identificēt personas ar augstu blakusparādību risku. Lai mainītu P450 profilu, var izmantot selektīvus inhibitorus vai induktorus.

Imūnā hepatotoksicitāte

Metabolīts var būt aknu šūnu olbaltumvielu haptēns un izraisīt to imūnsistēmas bojājumus. Šajā procesā var piedalīties P450 sistēmas enzīmi. Hepatocītu membrānā atrodas vairāki P450 izoenzīmi, kuru indukcija var izraisīt specifisku antivielu veidošanos un imūnsistēmas bojājumus hepatocītos.

Halotāna izraisīta hepatīta gadījumā pacientu serumā tiek konstatētas antivielas pret aknu mikrosomu olbaltumvielām, ko bojā šī zāle.

Idiosinkrāzija pret diurētiskiem līdzekļiem un tienīlskābi ir saistīta ar autoantivielu parādīšanos, kas mijiedarbojas ar aknu un nieru mikrosomām (anti-LKM II). Antigēns, pret kuru šīs antivielas ir vērstas, pieder pie P450-II-C saimes, kas arī ir iesaistīta tienīlskābes metabolizācijā.