Kopējais mainīgais imūndeficīts: simptomi, diagnostika, ārstēšana

Bieži sastopamais mainīgais imūndeficīts (VIM) ir heterogēna slimību grupa, kam raksturīgs antivielu sintēzes defekts. VIM izplatība svārstās no 1:25 000 līdz 1:200 000, un dzimumu attiecība ir vienāda.

Bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta patoģenēze

Vairumam pacientu molekulārais defekts nav zināms, un šī grupa, iespējams, apvieno vairākas vienības. Lielākā daļa CVID gadījumu ir sporādiski, taču ir novēroti ģimenes varianti, kā arī bieži sastopama mainīga imūndeficīta un selektīva IgA deficīta gadījumi vienā ģimenē, kas liecina, ka šīs divas slimības var būt vienas gēna mutācijas alēlie varianti.

Neskaitāmi mēģinājumi atrast bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta ģenētisko pamatu noveda pie pirmā defekta identificēšanas šajā grupā – mutācijas inducējamās kostimulējošās molekulas (ICOS) gēnā, kas atrodas 2. hromosomas garajā rokā. ICOS ekspresē aktivēti T limfocīti, un tā mijiedarbība ar savu ligandu uz B limfocītiem ir nepieciešama vēlīnai B šūnu diferenciācijai un atmiņas B šūnu veidošanai. Līdz šim ir aprakstīti deviņi pacienti ar šo mutāciju.

Pavisam nesen 17 pacientiem ar CVID (no 181 pārbaudītā) tika atklāta mutācija TNFRSF13B gēnā, kas kodē kalcija transmembrānas aktivatoru un modulatoru (TACI). TACI ekspresē B limfocīti, un tam ir svarīga nozīme to mijiedarbībā ar makrofāgiem un dendritiskajām šūnām.

Pašlaik PVO eksperti bieži sastopamo mainīgo imūndeficītu klasificē kā imūndeficītu grupu ar dominējošu antivielu ražošanas traucējumu, tomēr ir atklāti daudzi dati, kas norāda uz T-limfocītu bojājumiem. Tādējādi imūnglobulīnu ražošanas samazināšanās, iespējams, ir saistīta ar T-šūnu sintēzes regulācijas traucējumiem, tas ir, CVID lielākā mērā ir kombinēts imūndeficīts,

Laboratorijas izmaiņas

Parasti bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta gadījumā samazinās trīs galveno imūnglobulīnu klašu koncentrācija; ir iespējams samazināt tikai divas, piemēram, IgA un IgG vai pat vienu IgG. Visiem pacientiem ir specifisku antivielu veidošanās pārkāpums,

B limfocītu skaits vairumam pacientu nemainās, taču tiem bieži ir nenobriedis fenotips ar ierobežotām hipermutācijām, kā arī atmiņas B šūnu skaita samazināšanās.

Daudziem pacientiem ir T-limfopēnija, patoloģiska CD4/CD8 attiecība (CD4+ samazināšanās un CD8+ palielināšanās dēļ) un ierobežots T-limfocītu repertuārs. Pacientiem ar CVID ir ievērojami traucēta limfocītu proliferācija un IL-2 producēšana nespecifisku un, jo īpaši, specifisku mitogēnu ietekmē. Ir pierādījumi par CD40 liganda ekspresijas samazināšanos aktivētās T šūnās un signāla pārraides defektiem caur kostimulējošajām molekulām CD40-CD40L un CD28-B7, kas dažiem pacientiem ar bieži sastopamu mainīgu imūndeficītu izraisa traucētu B-šūnu diferenciāciju.

Nozīmīgu lomu šūnu traucējumu kaskādes attīstībā bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta gadījumā spēlē makrofāgu saites defekts, kas izpaužas kā intracelulāro IL-12 saturošu monocītu skaita palielināšanās, kas ir saistīts ar IFN-γ pozitīvu T šūnu skaita palielināšanos. Šī nelīdzsvarotība novirza imūnreakciju uz Th1 tipu un arī izskaidro T šūnu nespēju bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta gadījumā veidot antigēniem specifiskas atmiņas šūnas, kā arī pacientu tendenci attīstīties hroniskam iekaisumam un granulomatozām komplikācijām.

Turklāt ir pierādījumi par dendritisko šūnu nobriešanas un diferenciācijas traucējumiem, kā rezultātā tiek traucēta antigēna prezentācija, kas nepieciešama T limfocītu efektīvai darbībai.

Bieži sastopamas mainīgas imūndeficīta pazīmes

Pirmie parastā mainīgā imūndeficīta simptomi var parādīties jebkurā vecumā, parasti parastais mainīgais imūndeficīts tiek diagnosticēts 20–40 gadu vecumā. Bērniem parastais mainīgais imūndeficīts bieži debitē pusaudža gados, taču nav izslēgta pirmo simptomu parādīšanās agrīnā vecumā, kā tas ir agammaglobulinēmijas gadījumā.

Klīnisko izpausmju spektrs, uz kura pamata var aizdomas par bieži sastopamu mainīgu imūndeficītu, ir ļoti plašs: dažiem pacientiem pirmās klīniskās izpausmes ir atkārtotas pneimonijas, citiem - trombocitopēniskā purpura, autoimūna hemolītiskā anēmija vai kolīts.

Bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta infekcijas komplikācijas galvenokārt ir elpceļu un kuņģa-zarnu trakta bakteriāli bojājumi, strutains meningīts un žiardiāze. Pneimonija ir viena no visbiežāk sastopamajām bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta izpausmēm. Tās bieži vien pavada bronhektāzes veidošanās vai tendence uz hronisku gaitu. Papildus banālām bakteriālām infekcijām var attīstīties arī oportūnistiskas infekcijas, piemēram, pneimocistozes pneimonija.

Pacientiem ar CVID ir nosliece uz strutaina artrīta attīstību, ko izraisa mikoplazmas un ureaplazmas. Septisks artrīts bieži attīstās pacientiem ar CVID, kuri jau cieš no reimatoīdā artrīta. Ir aprakstīts septiska artrīta gadījums uz ģeneralizētas infekcijas Penirittium marneffe fona, kura ārstēšana ar pretsēnīšu un aizstājterapijas kombināciju izrādījās efektīva.

Vīrushepatīts (īpaši C hepatīts) ir smags (dažreiz letāls) vispārējā mainīgā imūndeficīta gadījumā ar izteiktām klīniskām un laboratoriskām novirzēm, kas ātri noved pie komplikācijām hroniska aktīva hepatīta veidā un var atkārtoties pat pēc aknu transplantācijas. CVID gadījumā herpes simplex infekcija ir bieži sastopama un var būt smaga.

Pacienti ar CVID, kā arī ar citām humorālo defektu formām, ir ļoti jutīgi pret enterovīrusiem. Enterovīrusu encefalomielīts ir ārkārtīgi smags un rada nopietnus draudus dzīvībai; iespējamas enterovīrusu poliomielīta un dermatomiozīta līdzīgas slimības, ādas un gļotādu bojājumi.

Arī citi vīrusi var izraisīt nopietnas slimības. Piemēram, parvovīruss B19 var izraisīt eritroīdo aplaziju.

Papildus infekcioziem plaušu bojājumiem pacientiem ar CVID ir aprakstītas nekazeējošas granulomas, kurām ir daudz kopīga ar sarkoidozi. Aseptiskas nekazeējošas un kazeējošas granulomas var rasties plaušās, ādā, aknās un liesā. Granulomatoza iekaisuma cēlonis, kas rodas dažādos orgānos pacientiem ar bieži mainīgu imūndeficītu, iespējams, ir T šūnu makrofāgu aktivācijas regulācijas pārkāpums.

Autoimūnas izpausmes ir smagas un var noteikt prognozi. Dažreiz autoimūnas slimības ir pirmās CVID klīniskās izpausmes: artrīts, nespecifisks čūlainais kolīts un Krona slimība, sklerozējošais holangīts, malabsorbcija un enteropātija, sistēmiskā sarkanā vilkēde, nefrīts, miozīts, autoimūna plaušu slimība limfoīdā intersticiālā pneimonīta veidā, neitropēnija, trombocitopēniskā purpura, hemolītiskā anēmija, pernicioza anēmija, pilnīga alopēcija, tīklenes vaskulīts. Vienam pacientam vienlaikus var attīstīties vairāki autoimūni sindromi, piemēram: artrīts, alopēcija un citopēnija vai sistēmiskā sarkanā vilkēde, un vēlāk - enteropātija un nefrīts.

Gastroenteroloģiskā patoloģija ieņem nozīmīgu vietu starp bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta simptomiem. 25% bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta gadījumu tiek atklāti gastroenteroloģiski traucējumi čūlainā kolīta, proktīta un Krona slimības, zarnu mezglainās limfoīdās hiperplāzijas, malabsorbcijas, žiardiāzes, olbaltumvielu zaudēšanas enteropātijas, sprū līdzīga sindroma, kampilobakteriozes un citu retāku sindromu veidā. Līdztekus infekcioziem, gastroenteroloģisko bojājumu attīstībā nozīmīgu lomu noteikti spēlē arī autoimūni mehānismi.

Pacientiem ar CVID ir ievērojami palielināta ļaundabīgo audzēju, sarkoīdam līdzīgu granulomu un ļaundabīgas limfoproliferācijas sastopamība. Vispārēja mainīga imūndeficīta gadījumā bieži tiek konstatēta ne tikai perifēro, bet arī intratorakālo limfmezglu palielināšanās. Analizējot ļaundabīgo audzēju sastopamību, 15% gadījumu tika atklāti dažādi audzēji. Ir pierādīta palielināta ne-Hodžkina limfomu un kuņģa adenokarcinomu sastopamība; sastopamas arī Hodžkina limfomas, zarnu vēzis, krūts vēzis, prostatas vēzis un olnīcu vēzis.

Bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta diagnoze

Tā kā vairumā bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta gadījumu apstiprinoši molekulārie ģenētiskie pētījumi nav pieejami, ir īpaši svarīgi izslēgt citus hipogammaglobulinēmijas cēloņus.

Pamatojoties uz Eiropas Imūndeficīta izpētes biedrības (ESID) kritērijiem, bieži sastopama mainīga imūndeficīta diagnoze ir ļoti ticama, ja abu dzimumu indivīdiem ir ievērojams divu vai trīs galveno imūnglobulīnu izotipu (IgA, IgG, IgM) samazinājums (vairāk nekā 2 SD no mediānas) kombinācijā ar vienu no šīm pazīmēm:

• imūndeficīta sākums vecumā virs 2 gadiem;
• izohemaglutinīnu trūkums un/vai vāja reakcija uz vakcīnām;
• Jāizslēdz citi labi zināmi agammaglobulinēmijas cēloņi.

Bieži sastopamas mainīgas imūndeficīta ārstēšana

Tāpat kā citu humorālu defektu gadījumā, bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta ārstēšanas pamatā ir imūnglobulīnu aizstājterapija. Tomēr vairumā gadījumu tā nenovērš visas infekcijas problēmas, un tāpēc daudziem pacientiem nepieciešama profilaktiska antibakteriāla terapija. Granulomatozo slimību ārstēšanā lieto kortikosteroīdus. Autoimūnas un audzēju patoloģiju ārstēšanā tiek izmantoti slimībai atbilstoši protokoli. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija bieži sastopamā mainīgā imūndeficīta gadījumā netiek veikta.

Prognoze

Veicot aizvietošanas un antibakteriālo terapiju, vidējais nāves vecums pacientiem ar bieži mainīgu imūndeficītu, saskaņā ar vienu pētījumu, ir 42 gadi. Galvenie nāves cēloņi ir audzēji un hroniskas plaušu slimības.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]