Fotodinamiskā terapija vēža ārstēšanai

Pēdējos gados onkoloģisko slimību ārstēšanā aizvien lielāka uzmanība tiek pievērsta tādu metožu izstrādei kā fotodinamiskā vēža terapija. Metodes būtība ir fotosensibilizatora selektīvā uzkrāšana pēc intravenozas vai lokālas ievadīšanas, kam seko audzēja apstarošana ar lāzera vai bezlāzera gaismas avotu ar viļņa garumu, kas atbilst sensibilizatora absorbcijas spektram. Audos izšķīduša skābekļa klātbūtnē notiek fotoķīmiska reakcija ar singleta skābekļa ģenerēšanu, kas bojā audzēja šūnu membrānas un organellas un izraisa to nāvi.

Vēža fotodinamiskā terapija, papildus tiešajai fototoksiskajai iedarbībai uz audzēja šūnām, arī traucē asins piegādi audzēja audiem asinsvadu endotēlija bojājumu dēļ gaismas iedarbības zonā, citokīnu reakcijām, ko izraisa audzēja nekrozes faktora ražošanas stimulēšana, makrofāgu, leikocītu un limfocītu aktivācija.

Fotodinamiskajai vēža terapijai ir priekšrocības salīdzinājumā ar tradicionālajām ārstēšanas metodēm, pateicoties tās selektīvai ļaundabīgo audzēju iznīcināšanai, vairāku ārstēšanas kursu veikšanas iespējai, toksisku reakciju neesamībai, imūnsupresīvai iedarbībai, lokālām un sistēmiskām komplikācijām, kā arī iespējai veikt ārstēšanu ambulatori.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kā tiek veikta fotodinamiskā terapija vēža ārstēšanai?

Fotodinamiskā vēža terapija tiek veikta, izmantojot sensibilizatorus, kuriem papildus augstajai efektivitātei ir arī citas īpašības: piemērots spektra diapazons un augsts sensibilizatora absorbcijas koeficients, fluorescējošas īpašības, fotostabilitāte pret starojuma iedarbību, ko izmanto, lai veiktu tādu ārstēšanas metodi kā fotodinamiskā vēža terapija.

Spektra diapazona izvēle ir saistīta ar terapeitiskās iedarbības dziļumu uz audzēju. Vislielāko iedarbības dziļumu var nodrošināt sensibilizatori, kuru spektra maksimuma viļņa garums pārsniedz 770 nm. Sensibilizatora fluorescējošajām īpašībām ir svarīga loma ārstēšanas taktikas izstrādē, zāļu bioloģiskās izplatības novērtēšanā un rezultātu uzraudzībā.

Galvenās prasības fotosensibilizatoriem var formulēt šādi:

• augsta selektivitāte pret vēža šūnām un vāja aizture normālos audos;
• zema toksicitāte un viegla izvadīšana no organisma;
• vāja uzkrāšanās ādā;
• stabilitāte uzglabāšanas un ievadīšanas organismā laikā;
• laba luminiscence uzticamai audzēju diagnostikai;
• tripleta stāvokļa augsta kvantu raža ar enerģiju vismaz 94 kJ/mol;
• intensīvs absorbcijas maksimums ir 660–900 nm apgabalā.

Onkoloģijā PDT visbiežāk lietotās zāles ir pirmās paaudzes fotosensibilizatori, kas pieder hematoporfirīnu klasei (fotofrīns-1, fotofrīns-2, fotohems u.c.). Medicīnas praksē visā pasaulē plaši tiek izmantoti hematoporfirīna atvasinājumi, ko ASV un Kanādā sauc par fotofrīnu, Vācijā par fotosānu, Ķīnā par NrD un Krievijā par fotohemu.

Fotodinamiskā vēža terapija, lietojot šīs zāles, ir efektīva šādās nozoloģiskās formās: barības vada obstruktīva ļaundabīga neoplazma, urīnpūšļa audzēji, plaušu audzēja agrīnās stadijas, Bareta barības vads. Apmierinoši rezultāti ir novēroti galvas un kakla reģiona ļaundabīgo neoplazmu agrīnās stadijās, jo īpaši balsenes, mutes un deguna dobumu, kā arī nazofaringeāla, ārstēšanā. Tomēr Photofrin ir arī virkne trūkumu: neefektīva gaismas enerģijas pārveidošana citotoksiskos produktos; nepietiekama uzkrāšanās selektivitāte audzējos; gaisma ar nepieciešamo viļņa garumu neiekļūst ļoti dziļi audos (maksimāli 1 cm); parasti tiek novērota ādas fotosensitizācija, kas var ilgt vairākas nedēļas.

Krievijā tika izstrādāts pirmais vietējais sensibilizators Photohem, kas tika klīniski pārbaudīts laikā no 1992. līdz 1995. gadam un tika apstiprināts medicīniskai lietošanai 1996. gadā.

Mēģinājumi apiet problēmas, kas radās, lietojot Photofrin, noveda pie otrās un trešās paaudzes fotosensibilizatoru izstrādes un izpētes.

Vieni no otrās paaudzes fotosensibilizatoru pārstāvjiem ir ftalocianīni - sintētiski porfirīni ar absorbcijas joslu 670 - 700 nm diapazonā. Tie var veidot helātu savienojumus ar daudziem metāliem, galvenokārt ar alumīniju un cinku, un šie diamagnētiskie metāli pastiprina fototoksicitāti.

Pateicoties ļoti augstajam ekstinkcijas koeficientam sarkanajā spektrā, ftalocianīni šķiet ļoti daudzsološi fotosensibilizatori, taču būtiski to lietošanas trūkumi ir ilgs ādas fototoksicitātes periods (līdz 6–9 mēnešiem), nepieciešamība stingri ievērot gaismas režīmu, noteiktas toksicitātes klātbūtne, kā arī ilgstošas komplikācijas pēc ārstēšanas.

1994. gadā sākās zāļu fotosens-alumīnija-sulfoftalocianīna klīniskie pētījumi, ko izstrādāja autoru komanda Krievijas Zinātņu akadēmijas (ZZA) korespondētājlocekļa G. N. Vorožcova vadībā. Šī bija pirmā ftalocianīnu izmantošanas reize tādā ārstēšanā kā fotodinamiskā vēža terapija.

Otrās paaudzes sensibilizatoru pārstāvji ir arī hlorīni un hlorīniem līdzīgie sensibilizatori. Strukturāli hlorīns ir porfirīns, bet tam ir par vienu dubultsaiti mazāk. Tas noved pie ievērojami lielākas absorbcijas viļņu garumos, kas nobīdīti tālāk sarkanajā spektrā, salīdzinot ar porfirīniem, kas zināmā mērā palielina gaismas iekļūšanas dziļumu audos.

Vēža fotodinamiskā terapija tiek veikta, izmantojot vairākus hlorīnus. To atvasinājumu vidū ir jauns sensibilizators fotolons. Tas satur hlorīna E-6 un tā atvasinājumu trinātrija sāļu kompleksu ar mazmolekulāru medicīnisko polivinilpirolidonu. Fotolons selektīvi uzkrājas ļaundabīgos audzējos un, lokāli pakļaujot to monohromatiskai gaismai ar viļņa garumu 666–670 nm, nodrošina fotosepsibilizējošu efektu, kas noved pie audzēja audu bojājumiem.

Fotolons ir arī ļoti informatīvs diagnostikas rīks spektrofluorescences pētījumiem.

Bakteriohlorofilīda serīns ir trešās paaudzes sensibilizators, viens no nedaudzajiem zināmajiem ūdenī šķīstošajiem sensibilizatoriem, kura darbības viļņa garums pārsniedz 770 nm. Bakteriohlorofilīda serīns nodrošina pietiekami augstu singleta skābekļa kvantu ražu un tam ir pieņemams fluorescences kvantu ražīgums tuvajā infrasarkanajā diapazonā. Izmantojot šo vielu, eksperimentāliem dzīvniekiem tika veikta veiksmīga melanomas un dažu citu audzēju fotodinamiskā ārstēšana.

Kādas ir fotodinamiskās terapijas komplikācijas vēža ārstēšanā?

Fotodinamisko vēža terapiju bieži sarežģī fotodermatozes. To attīstību izraisa fotosensibilizatora (papildus audzējam) uzkrāšanās ādā, kas dienasgaismas ietekmē izraisa patoloģisku reakciju. Tādēļ pacientiem pēc fotodinamiskās terapijas (PDT) jāievēro gaismas režīms (aizsargbrilles, apģērbs, kas aizsargā atvērtas ķermeņa daļas). Gaismas režīma ilgums ir atkarīgs no fotosensibilizatora veida. Lietojot pirmās paaudzes fotosensibilizatoru (hematoporfirīna atvasinājumus), šis periods var būt līdz vienam mēnesim, lietojot otrās paaudzes ftalocianīnu fotosensibilizatoru - līdz sešiem mēnešiem, hloru - līdz vairākām dienām.

Papildus ādai un gļotādām sensibilizators var uzkrāties orgānos ar augstu vielmaiņas aktivitāti, īpaši nierēs un aknās, pārkāpjot šo orgānu funkcionālās spējas. Šo problēmu var atrisināt, izmantojot lokālu (intraaudu) metodi sensibilizatora ievadīšanai audzēja audos. Tas novērš zāļu uzkrāšanos orgānos ar augstu vielmaiņas aktivitāti, ļauj palielināt fotosensibilizatora koncentrāciju un atbrīvo pacientus no nepieciešamības ievērot gaismas režīmu. Lietojot fotosensibilizatoru lokāli, samazinās zāļu patēriņš un ārstēšanas izmaksas.

Pieteikumu perspektīvas

Pašlaik onkoloģiskajā praksē plaši tiek izmantota vēža fotodinamiskā terapija. Zinātniskajā literatūrā ir ziņojumi par to, ka vēža fotodinamiskā terapija tika izmantota Bareta slimības un citu kuņģa-zarnu trakta gļotādas pirmsvēža procesu gadījumā. Saskaņā ar endoskopiskajiem pētījumiem visiem pacientiem ar barības vada gļotādas epitēlija displāziju un Bareta slimību pēc fotodinamiskās terapijas (PDT) netika novērotas atlikušās izmaiņas gļotādā un zemādas audos. Visiem pacientiem, kuri saņēma PDT, tika novērota pilnīga audzēja ablācija, audzēja augšanai aprobežojoties ar kuņģa gļotādu. Vienlaikus efektīva virspusēju audzēju ārstēšana ar PDT ļāva optimizēt lāzertehnoloģiju paliatīvai obstruktīvu procesu ārstēšanai barības vadā, žultsceļos un kolorektālajā patoloģijā, kā arī sekojošai stenta uzstādīšanai šai pacientu kategorijai.

Zinātniskajā literatūrā aprakstīti pozitīvi rezultāti pēc fotodinamiskās terapijas (PDT), izmantojot jauno fotosensibilizatoru fotoditazīnu. Plaušu audzēju gadījumā vēža fotodinamiskā terapija var kļūt par izvēles metodi divpusēju bronhu koka bojājumu gadījumā, ja ķirurģiska operācija pretējā plaušā nav iespējama. Tiek veikti pētījumi par PDT lietošanu ādas, mīksto audu, kuņģa-zarnu trakta ļaundabīgo audzēju, piena dziedzeru ļaundabīgo audzēju metastāžu u.c. gadījumos. Iedrošinoši rezultāti ir iegūti, intraoperatīvi lietojot PDT vēdera dobuma audzēju gadījumā.

Tā kā PDT laikā kombinācijā ar hipertermiju, hiperglikēmiju, bioterapiju vai ķīmijterapiju tika konstatēta transformēto šūnu apoptozes palielināšanās, šādu kombinēto pieeju plašāka izmantošana klīniskajā onkoloģijā šķiet pamatota.

Fotodinamiskā vēža terapija var būt izvēles metode pacientu ārstēšanā ar smagu vienlaicīgu patoloģiju, audzēju funkcionālu nerezecējamību ar vairākiem bojājumiem, ārstēšanas neefektivitāti ar tradicionālajām metodēm un paliatīvām intervencēm.

Lāzera medicīnas tehnoloģiju uzlabošana, izstrādājot jaunus fotosensibilizatorus un gaismas plūsmu transportēšanas līdzekļus, metožu optimizācija uzlabos dažādu lokalizāciju audzēju PDT rezultātus.