Tuberkulozes cēloņi

Actinomycetales kārtas Mycobacteriaceae dzimtā ietilpst viena ģints Mycobacterium. 1975. gadā šajā ģintī bija aptuveni 30 sugas, un līdz 2000. gadam šis skaitlis jau bija sasniedzis 100. Lielākā daļa mikobaktēriju sugu tiek klasificētas kā saprofītiski mikroorganismi, kas ir plaši izplatīti vidē.

Obligāto parazītu grupa ir niecīga, taču tās praktiskā nozīme ir liela, un to nosaka sugas, kas izraisa tuberkulozi cilvēkiem un dzīvniekiem. Pastāv uzskats, ka cilvēkiem patogēno mikobaktēriju priekšteči bija senās augsnes mikobaktērijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mikobaktēriju taksonomija

Visas mikobaktērijas ir iedalītas cilvēkiem patogēnās un oportūnistiskās mikobaktērijas.

Klīniskajā mikrobioloģijā mikobaktēriju klasificēšanai tiek izmantotas vairākas pieejas:

• pēc augšanas ātruma un optimālās temperatūras, spējas veidot pigmentu;
• klīniski nozīmīgiem kompleksiem.

Tuberkulozi izraisošās mikobaktēriju sugas ir apvienotas M. tuberculosis kompleksā, kurā ietilpst M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. microti, M. canettii. Nesen tam ir pievienotas M. pinnipedii un M. sarrae, kas filoģenētiski ir radniecīgas M. microti un M. bovis.

Atlikušās mikobaktērijas, kas izraisa dažādas mikobakteriozes, tiek klasificētas kā ne-tuberkulozes mikobaktērijas. No šīs grupas izšķir šādus kompleksus: M. avium, kas sastāv no M. avium, M. intracellulare, M. scrofulaceum; M. fortuitum, ieskaitot pasugas M. fortuitum un M. chelonae, un M. terrae, ieskaitot M. terrae, M. triviale un M. nonchromogenicum. Vissvarīgākās grupas ir lepras izraisītājs M. leprae, kā arī čūlaino bojājumu izraisītājs Buruli M. ulcerans.

Šī klasifikācija apvieno mikobaktēriju sugas ar vienādu klīnisko nozīmi, ja to smalkāka diferenciācija nav būtiska. Sugu identificēšanai grupās un kompleksos tiek izmantotas bioloģiskās, bioķīmiskās un molekulārās metodes.

Ne-tuberkulozes mikobaktēriju klasifikāciju, kuras pamatā ir kultūras atšķirības, 1959. gadā izstrādāja Runjons. Saskaņā ar to izšķir 4 mikobaktēriju grupas.

I grupa — fotohromogēnās mikobaktērijas

Šajā grupā ietilpst mikobaktērijas, kas, audzējot tumsā, nav pigmentētas, bet pēc gaismas iedarbības iegūst spilgti dzeltenu vai dzelteni oranžu pigmentāciju. Potenciāli patogēnie celmi, kas pieder pie šīs grupas, ir M. asiaticum, M. kansasii, M. marinum, M. simiae. Starp šīs grupas mikobaktērijām ir gan ātri augošas (M. marinum), gan lēni augošas (M. asiaticum, M. kansasii). Optimālā augšanas temperatūra svārstās no 25 ^° C M. simiae, 32–33 ^° C M. marinum līdz 37 ^° C M. asiaticum.

Klīniski nozīmīgākā suga mūsu valstī ir M. kansasii, kas sastopama ūdenstilpēs. M. kansasii celms (M. luciflavum) izraisa slimības cilvēkiem. Tas aug olu vidē kā raupjas vai gludas kolonijas, optimālā temperatūra ir 37 ^° C. Morfoloģiski baktērijas ir vidēja garuma. Līdz šim ir aprakstīti divi M. kansasii varianti: oranžs un balts. Ievadot jūrascūciņām, M. kansasii izraisa infiltrātus un reģionālo limfmezglu sablīvēšanos.

II grupa - skotohromogēnās mikobaktērijas (no grieķu vārda scotos - tumsa)

Šajā grupā ietilpst mikobaktērijas, kas veido pigmentu tumsā. Augšanas ātrums ir 30–60 dienas. Šajā grupā ietilpst M. aquae (M. gordonae) un M. scrofulaceum.

^{M. scrofulaceum tiek uzskatīta par potenciāli patogēnu sugu. Olu barotnē šīs sugas baktērijas aug kā gludas vai raupjas oranžas krāsas kolonijas. Morfoloģiski mikobaktērijas ir stieņa formas, īsas vai garas. Tās aug 25–37 °} C temperatūrā. Bērniem tās bojā limfmezglus un plaušas.

M. aquae (M. gordonae) tiek klasificētas kā saprofītiskas skotohromogēnas mikobaktērijas. Tās aug olu vidē kā oranžas kolonijas 25–37 °C temperatūrā. Morfoloģiski mikobaktērijas ir stieņa formas un vidēji garas (>5 μm). Tās ir sastopamas ūdenstilpēs.

III grupa — nefotohromogēnas mikobaktērijas

Šajā grupā ietilpst mikobaktērijas, kas neveido pigmentu vai kurām ir gaiši dzeltena krāsa, kas gaismā neintensificējas. Tās aug 2–3 vai 5–6 nedēļas. Pie tām pieder: M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. terrae, M. gastri, M. hattey, M. bruiiense.

M. avium (putnu mikobaktērijas) aug uz Lovenšteina-Jensena barotnes kā pigmentētas vai vāji pigmentētas kolonijas 37 ^° C un 45 ^° C temperatūrā. Morfoloģiski tie ir vidēja garuma stieņi. Tie var būt patogēni cilvēkiem un vairākiem laboratorijas un mājdzīvniekiem (piemēram, cūkām). Tie ir sastopami ūdenī un augsnē.

^{M. xenopi ir izolēts no krupja. Jaunas kultūras aug kā nepigmentētas kolonijas. Vēlāk parādās dzeltens pigments. Morfoloģiski tie ir gari pavedienveida stieņi. Tie aug 40–45 °} C temperatūrā. Cilvēkiem tie ir nosacīti patogēni.

M. terrae pirmo reizi tika izolēts no redīsiem. Tie aug uz Lovenšteina-Jensena barotnes un kā pigmentu nesaturošas kolonijas. Optimālā augšanas temperatūra ir 37 ^° C. Morfoloģiski tos pārstāv vidēja garuma stieņi, saprofīti.

IV grupa - ātri augošas mikobaktērijas

Šai grupai piederošajām mikobaktērijām raksturīga strauja augšana (līdz 7–10 dienām). Tās aug pigmentētu vai nepigmentētu koloniju veidā, biežāk R formas veidā. Laba augšana tiek nodrošināta 2–5 dienas 25 ^° C temperatūrā. Šajā grupā ietilpst potenciāli patogēnās mikobaktērijas M.fortuitum, kā arī saprofītiskās mikobaktērijas, piemēram, M. phlei, M. smegmatis u. c. M. fortuitum uz olu barotnes 2.–4. dienā uzrāda redzamu augšanu "rozetes" veidā. Morfoloģiski mikobaktērijas attēlo īsi stieņi. Lovenšteina-Jensena barotnē tās var absorbēt malahīta zaļo krāsu un kļūt zaļas. Tās ir plaši izplatītas dabā.

Runjona klasifikācija ir izrādījusies ļoti ērta visbiežāk sastopamo mikobaktēriju veidu identificēšanai. Tomēr jaunu sugu atklāšana un aizvien pieaugošs mikobaktēriju starpformu skaits rada grūtības to reģistrēšanā vienā vai otrā Runjona grupā.

M. tuberculosis ir jauns evolucionārs veidojums. Pēdējā laikā ir vērojama tendence M. tuberculosis sadalīt klasteros jeb dzimtās. Vissvarīgākie celmi ir tie, kas pieder pie Pekinas dzimtas, kuriem raksturīga klonāla uzvedība un spēja izraisīt tuberkulozes mikrouzliesmojumus.

Mikobaktēriju morfoloģija

Mikobaktērijas ir plānas stieņa formas šūnas ar raksturīgu skābju un spirtu noturību (vienā no augšanas stadijām), aerobas. Iekrāsojot pēc Grama krāsas, tās ir vāji Gram-pozitīvas. Mikobaktērijas ir nekustīgas, neveido sporas. Konidijas vai kapsulas nav redzamas. Tās aug uz blīvas barotnes lēni vai ļoti lēni: optimālā temperatūrā redzamas kolonijas parādās pēc 2-60 dienām. Kolonijas ir rozā, oranžas vai dzeltenas, īpaši augot gaismā. Pigments neizkliedē. Koloniju virsma parasti ir matēta (S tips) vai raupja (R tips). Mikobaktērijas bieži aug gļotu vai grumbuļu koloniju veidā. Šķidrā vidē mikobaktērijas aug uz virsmas. Plānā, sausā plēve laika gaitā sabiezē, kļūst nelīdzena un grumbaina un iegūst dzeltenīgu nokrāsu. Buljons saglabājas caurspīdīgs, un mazgāšanas līdzekļu klātbūtnē var panākt difūzu augšanu. M. tuberculosis mikrokolonijās (t.i., agrīnās stadijās) veidojas struktūras, kas atgādina auklas - šī īpašība ir saistīta ar auklas faktoru.

Iekrāsojot ar karbolfuksīnu, mikobaktērijas tuberkuloze izskatās kā plāni, nedaudz izliekti aveņsarkanas krāsas stieņi, kas satur dažādu skaitu granulu.

Mikobaktēriju garums ir aptuveni 1–10 µm, bet platums ir 0,2–0,7 µm. Dažreiz var atrast izliektas vai savītas variācijas. Mikroorganismi, kas atrodas atsevišķi, pāros vai grupās, labi izceļas uz citu preparāta sastāvdaļu zilā fona. Baktēriju šūnas bieži var būt sakārtotas romiešu cipara "V" formā.

Preparāts var atklāt arī izmainītas patogēna kokosriekstu skābes izturīgas formas, noapaļotas sfēriskas vai micēlijam līdzīgas struktūras. Šajā gadījumā pozitīva atbilde jāapstiprina ar papildu metodēm.

Mikobaktēriju šūnu sienas struktūra

Mikobaktēriju šūnu siena ir vissarežģītākā, salīdzinot ar citiem prokariotiem.

Kamēr gramnegatīvajām baktērijām ir divas membrānas, mikobaktēriju šūnu siena sastāv no vairākiem slāņiem, no kuriem daži satur cukurus un tiem raksturīgs relatīvi nemainīgs sastāvs. Ārējiem slāņiem ir mainīgs ķīmiskais sastāvs, un tos galvenokārt veido lipīdi, no kuriem lielākā daļa ir mikolskābes un to atvasinājumi. Parasti šie slāņi nav redzami elektronmikroskopijā. Šūnu sienas primārais karkass ir savstarpēji saistīti peptīdu glikāni - elektronblīvs slānis. Arabinogalaktāna slānis atkārto peptīdu glikāna slāni, veidojot šūnas sienas polisaharīdu stromu. Tam ir savienojuma punkti ar peptīdu glikāna slāni un struktūras mikolskābju un to atvasinājumu piestiprināšanai.

Mikolskābes ir brīvu sulfolipīdu un nabassaites faktora veidā, kuru klātbūtne uz šūnas virsmas ir saistīta ar raksturīgo M. tuberculosis koloniju veidošanos flagellu veidā. Mikolskābju unikalitāte un galvenā loma mikobaktēriju strukturālajā organizācijā un fizioloģijā padara tās par lielisku mērķi etiotropiskai terapijai.

Glikolipīdu slāni sauc par "mikozīdiem", un to dažreiz salīdzina ar mikrokapsulu. Mikozīdi strukturāli un funkcionāli ir līdzīgi gramnegatīvo baktēriju ārējās membrānas lipopolisaharīdiem, taču tiem trūkst to agresivitātes; tomēr tie ir toksiski un (tāpat kā nabassaites faktors un sulfolipīdi) izraisa granulomu veidošanos.

Šūnas membrānu un šūnas sienas slāņus caurstrāvo kanāli jeb poras, starp kurām var atšķirt pasīvās poras ar īsu kalpošanas laiku, kas nodrošina kontrolētu vielu difūziju, un kanālus ar ilgāku kalpošanas laiku, kas nodrošina enerģijas atkarīgu vielu transportēšanu.

Vēl viena mikobaktēriju šūnapvalka sastāvdaļa ir lipoarabinomannāns. Tas ir piesaistīts plazmas membrānai, iekļūst šūnapvalkā un nonāk uz tās virsmas. Šajā ziņā tas ir līdzīgs grampozitīvu baktēriju lipoteichoīnskābēm vai gramnegatīvu baktēriju lipopolisaharīda O-antigēnam. Lipoarabinomannāna terminālie fragmenti, galvenokārt tā mannozes radikāļi, nespecifiski nomāc T-limfocītu un leikocītu aktivāciju perifērajās asinīs. Tas noved pie imūnās atbildes reakcijas uz mikobaktērijām traucējumiem.

Mikobaktēriju mainīgums un eksistences formas

Baktēriju noturībai ir īpaša patogenētiska nozīme. Laboratorijas eksperimenti, kas veikti in vitro un in vivo, ir parādījuši, ka baktericīdās zāles izoniazīds un pirazinamīds iznīcina mikobaktērijas tikai reprodukcijas fāzē. Ja mikobaktērijas atrodas zemas vielmaiņas aktivitātes fāzē (t. i., baktēriju augšana ir gandrīz pilnībā apturēta, un baktērijas var saukt par "snaudošām"), baktericīdās zāles tās neietekmē. Šo stāvokli parasti sauc par snaudošām, un mikroorganismus sauc par persisteriem. Persistējošie mikroorganismi nav jutīgi pret ķīmijterapijas līdzekļiem, t. i., tie uzvedas kā rezistenti mikroorganismi. Faktiski tie var saglabāt jutību pret zālēm.

Spēcīgs stimuls mikobaktēriju šūnu pārejai uz miera stāvokli ir ķīmijterapijas zāles, kā arī saimnieka imūnsistēmas faktori. Persistējošās baktērijas spēj palikt bojājumos mēnešiem vai pat gadiem ilgi. Persistences laikā mikobaktērijas var pārveidoties L formās. Šajā formā mikobaktērijām ir ārkārtīgi zema vielmaiņas aktivitāte, kuras galvenais mērķis ir palielināt šūnas sienas un ārpusšūnu matrices biezumu, kas novērš vienkāršu vielu difūziju. Turklāt mikobaktērijas uzkrāj ģenētisko materiālu, kas palielina normāli funkcionējošas šūnas atjaunošanas iespējamību, kad rodas labvēlīgi apstākļi. L formu noteikšana ar standarta mikrobioloģiskām metodēm ir sarežģīta.

Ja ķīmijterapijas laikā snaudošās mikobaktērijas atjauno vielmaiņas aktivitāti un sāk vairoties, tās ātri iet bojā. Ja ķīmijterapija tiek pabeigta, šādas "atdzīvinātās" mikobaktērijas turpina vairoties un izraisa slimības recidīvu. Tas izskaidro ilgstošu ķīmijterapijas kursu pamatojumu un sekojošu īsu profilaktisku, parasti sezonālu, ķīmijprofilakses kursu izmantošanu.

Mikobaktēriju fizioloģija

Prokariotu valstībā mikobaktērijas ir neapstrīdami līderi sarežģītu organisko savienojumu sintēzes jomā. Tām, iespējams, ir viselastīgākā vielmaiņa, nodrošinot nepieciešamo mainīgumu izdzīvošanai gan ārējā vidē, gan makroorganismā. Līdz šim ir aprakstītas vairāk nekā 100 fermentatīvas reakcijas, kas parāda mikobaktēriju vielmaiņas sazaroto un sarežģīto raksturu. Lai sintezētu gala savienojumus vai nodrošinātu nepieciešamās fizioloģiskās funkcijas mikobaktērijās, atkarībā no substrāta pieejamības, ķīmiskās vides, elpošanas ciklu nodrošināšanas ar nepieciešamajiem komponentiem (metālu joniem, skābekļa parciālo spiedienu, oglekļa dioksīdu utt.), var veikt paralēlus vielmaiņas ceļus.

Mikobaktēriju bioķīmiskās īpašības

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lipīdu metabolisms

Šūnapvalka lipīdi, kas veido līdz pat 60% no šūnas sausās masas, nosaka mikobaktēriju nestandarta tinctoriālās, fizioloģiskās un ekoloģiskās īpašības.

Līdz šim aprakstītie mikobaktēriju specifiskie lipīdi pēc strukturālajām iezīmēm ir iedalīti 7 galvenajās grupās:

1. ogļhidrātu taukskābju atvasinājumi (galvenokārt trehaloze - nabassaites faktors):
2. fosfatidilmioinozitola mannozīdi:
3. peptīdu taukskābju atvasinājumi;
4. N-acilpeptīdu glikozīdi - mikozīdi C;
5. ftiocerolu taukskābju esteri;
6. mikozīdi A, B. G;
7. glicerīna mikolāti.

4.-6. grupas lipīdi ir atrodami tikai mikobaktērijās.

Starp unikālajām ir vērts atzīmēt tuberkulostearīnskābes un tuberkulopalmitīnskābes, kas ir mikolskābju prekursori.

Mikolskābes ir lielmolekulāru taukskābju grupa ar ķēdes garumu līdz 84 oglekļa atomiem, kuru galvenās ķēdes struktūru nosaka mikroorganisma sistemātiskais novietojums un tā augšanas apstākļi. To zemā reaktivitāte nodrošina mikobaktēriju šūnapvalka augstu ķīmisko izturību. Mikolāti nomāc šūnapvalka fermentatīvu šķelšanos un brīvo radikāļu reakcijas.

Nabassaites faktors tiek klasificēts kā 1. lipīdu grupa. Tas ir saistīts ar augstu mikobaktēriju toksicitāti un virulenci.

Virsmas aktīvajiem lipīdiem jeb sulfolipīdiem ir svarīga loma mikobaktēriju intracelulārajā adaptācijā. Kopā ar nabassaites faktoru tie veido citotoksiskus membranotropiskus kompleksus.

Lipoarabinomannāns ir heterogēns augstmolekulāru lipopolisaharīdu maisījums: sazaroti arabinozes un mannozes polimēri ar palmitīnskābes un tuberkulostearīnskābes diacilglicerīna atvasinājumiem.

Mikozīdi C ir peptīdu glikolipīdi, kas veido mikobaktēriju ārējo membrānu, ko elektronmikroskopijā var novērot kā caurspīdīgu zonu šūnu perifērijā. Mikozīdi ir sugai specifiski savienojumi. Mikobaktēriju antigēnās īpašības ir atkarīgas no to veida.

Mikobaktēriju lipīdu savienojumu kvantitatīvais un kvalitatīvais sastāvs ir dinamisks un atkarīgs no šūnu vecuma, barības vielu sastāva un vides fizikāli ķīmiskajām īpašībām. Jaunās mikobaktēriju šūnas sāk veidot šūnu sieniņu, sintezējot lipopolisaharīdus ar relatīvi īsām alifātiskām ķēdēm. Šajā posmā tās ir diezgan neaizsargātas un pieejamas imūnsistēmai. Šūnu sieniņai augot un veidojoties augsti molekulāriem lipīdiem, mikobaktērijas iegūst rezistenci un vienaldzību mijiedarbībā ar imūnsistēmu.

Ogļhidrātu metabolisms

Mikobaktēriju vēlamākais oglekļa avots ir glicerīns.

Svarīgākie ogļhidrāti ir arabinoze, mannoze un maltoze, kas veido vairāk nekā pusi no visiem saharīdiem. Turklāt šūnas dzīvības aktivitātei lomu spēlē trehaloze, glikoze, fruktoze, galaktoze, ramnoze un daži citi saharīdi. Šajā gadījumā sintēze notiek pa hidrolāzes un aldolāzes ceļiem. Piruvāta ceļš tiek izmantots glikogēna sintēzei. Arabinoze un mannoze piedalās svarīgu strukturālu savienojumu veidošanā. Enerģijas iegūšanai tiek izmantots glikozes oksidācijas pentozes fosfāta ceļš. To nodrošina enzīmi malāta, izocitrāta un sukcināta dehidrogenāzes, kas piešķir elpošanas sistēmai elastību.

Glikoksilāta ceļš, ko mikobaktērijas izmanto, lai trikarbonskābes ciklā iekļautu brīvās taukskābes, kas uzkrājas mikobaktēriju augšanas laikā, ir unikāls. Šis cikls ir piesaistījis pētnieku uzmanību kā iespējamais mikobaktēriju ķīmijtakses mehānisms persistences laikā.

Slāpekļa un aminoskābju metabolisms

Mikobaktēriju nitrātu, nitrītu un hidroksilamīnu izmantošanas ātrumu var izmantot sugu identificēšanai. Mikobaktērijas kā slāpekļa avotu dod priekšroku asparagīnam. Aminoskābju sintēze ir enerģiju patērējošs process, un to nodrošina enzīmu grupa, kas ļauj izmantot citus aminoskābju savienojumus, piemēram, glutamātu.

Nitrītu un nitrātu reduktāzes aktivitāte

Mycobacterium tuberculosis var veidot adenozīna trifosfātu (ATF), pārnesot elektronus pa nesēju ķēdi, kas beidzas ar NO3, nevis O2 _. Šīs reakcijas reducē _NO3 līdz NH3 _tādā daudzumā, kas nepieciešams aminoskābju, purīna un pirimidīna bāzu sintēzei. Tas tiek panākts, secīgi iedarbojoties nitrātu un nitrītu reduktāzēm.

Katalāzes un peroksidāzes aktivitāte

Katalāze novērš ūdeņraža peroksīda uzkrāšanos, kas rodas reducēto flavoproteīnu aerobās oksidācijas laikā. Enzīma aktivitāte ir atkarīga no barotnes pH un temperatūras. 56 °C temperatūrā katalāze nav aktīva. Ir testi, lai noteiktu piederību mikobaktēriju patogēnajam kompleksam, pamatojoties uz katalāzes termostabilitāti.

Ir zināms, ka 70% Mycobacterium tuberculosis celmu, kas ir rezistenti pret izoniazīdu, zaudē katalāzes un peroksidāzes aktivitāti.

Peroksidāzes un katalāzes aktivitāti veic viens un tas pats enzīmu komplekss.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vitamīni un koenzīmi

M. tuberculosis satur B grupas vitamīnus (riboflavīnu, piridoksīnu, cianokobalamīnu, tiamīnu), C un K vitamīnus, para-aminobenzoskābi, pantotēnskābi un nikotīnskābi, biotīnu un folskābi.

Mikobaktēriju metabolisms, uzturs un elpošana

Normālos, labvēlīgos apstākļos tuberkulozes mikobaktērijas ir stingri aerobas un mezofilas, t.i., tās aug skābekļa klātbūtnē un temperatūras diapazonā no 30 līdz 42 ^° C, vislabāk 37 ^° C temperatūrā. Nelabvēlīgos ārējos apstākļos un/vai skābekļa deficīta gadījumā tuberkulozes mikobaktērijas izpaužas kā mikroaerofilas un pat kā anaerobi. Šajā gadījumā to metabolisms piedzīvo būtiskas izmaiņas.

_{Skābekļa patēriņa un oksidāzes sistēmu attīstības ziņā mikobaktērijas ir līdzīgas īstajām sēnītēm. K9 vitamīns} kalpo kā saikne starp NADH dehidrogenāzi un citohromu b Mycobacterium ģints pārneses sistēmā. Šī citohroma sistēma atgādina mitohondriju sistēmu. Tā ir jutīga pret dinitrofenolu, tāpat kā augstākos organismos.

Aprakstītais elpošanas veids nav vienīgais ATP veidošanās avots. Papildus O2 terminālam mikobaktērijas var izmantot elpošanas ķēdes, kas pārnes elektronus un beidzas ar nitrātiem (NO3- ₎^. Mikobaktēriju elpošanas sistēmas rezerve ir glioksilāta cikls.

Anoksisku (endogēnu) elpošanu, kas notiek atmosfērā ar skābekļa koncentrāciju mazāku par 1%, stimulē azīda savienojumi, kas samazina piruvāta vai trehalozes oksidēšanos.

Mikobaktēriju augšana un vairošanās

Mycobacterium tuberculosis vairojas ārkārtīgi lēni: dubultošanās periods ir 18–24 stundas (normālas baktērijas dalās ik pēc 15 minūtēm). Tādēļ, lai iegūtu tipisku koloniju redzamu augšanu, nepieciešamas vismaz 4–6 nedēļas. Viens no mikobaktēriju lēnās vairošanās iemesliem tiek uzskatīta to izteiktā hidrofobitāte, kas sarežģī barības vielu difūziju. Visticamāk, ka tas ir ģenētiski noteikts un saistīts ar sarežģītāku mikobaktēriju struktūru. Piemēram, ir zināms, ka lielākajai daļai baktēriju ir vairākas ribosomālās ribonukleīnskābes (rRNS) operona kopijas. Lēni augošajām mikobaktērijām (M. tuberculosis, M. leprae) ir viena operona kopija, bet ātri augošajām (M. smegmatis) – tikai divas kopijas.

Kultivējot šķidrā vidē, mikobaktērijas aug uz virsmas. Maiga, sausā plēve laika gaitā sabiezē, kļūst nelīdzena un grumbaina, un iegūst dzeltenīgu nokrāsu, bieži vien salīdzinot ar ziloņkaula krāsu. Buljons paliek caurspīdīgs, un difūzu augšanu var panākt tikai mazgāšanas līdzekļu, piemēram, Tween-80, klātbūtnē. Mikrokolonijās (t.i., agrīnās stadijās) veidojas struktūras, kas atgādina saišķus - pazīme, kas saistīta ar M. tuberculosis nabassaites faktoru.

Mikobaktēriju ģenētika

Mycobacterium ģints ģenētiski ir ļoti daudzveidīga. Atšķirībā no daudzām saprofītiskām un ne-tuberkulozām mikobaktērijām, Mycobacterium tuberculosis nesatur ekstrahromosomālus ieslēgumus (piemēram, plazmīdas). Visu Mycobacterium tuberculosis īpašību daudzveidību nosaka tās hromosoma.

M. tuberculosis kompleksa genoms ir ārkārtīgi konservatīvs. Tā pārstāvjiem ir DNS homoloģija 85–100% līmenī, savukārt citu mikobaktēriju sugu DNS ir homologa ar M. tuberculosis tikai par 4–26%.

Mycobacteria ģints pārstāvjiem ir lieli genomi, salīdzinot ar citiem prokariotiem - 3,1-4,5x10 ⁹ Da. Tomēr patogēno sugu genomi ir mazāki nekā citām mikobaktērijām (M. tuberculosis - 2,5x10 ⁹ Da). Klasiskajam cilvēka tuberkulozes izraisītājam M. tuberculosis ir vairāk gēnu nekā M. africanum un M. bovis, kas evolūcijas laikā ir zaudējuši daļu sava ģenētiskā materiāla.

1998. gadā tika publicēta M. tuberculosis H37Rv celma hromosomas nukleotīdu secība. Tās garums ir 4 411 529 bāzes pāri. Tuberkulozes mikobaktērijas hromosomai ir gredzenveida struktūra. Tā satur aptuveni 4000 gēnu, kas kodē olbaltumvielas, kā arī 60 kodējošus funkcionālus RNS komponentus: unikālu ribosomu RNS operonu, 10Sa RNS, kas piedalās olbaltumvielu degradācijā ar netipisku matricas RNS, 45 transporta RNS (tRNS), vairāk nekā 90 lipoproteīnu.

Vairāk nekā 20% genoma aizņem šūnu sieniņu taukskābju metabolisma gēni, tostarp mikolskābes, glicīnam bagāti skābie polipeptīdi (PE un PPE saimes), ko kodē attiecīgi PGRS (Polymorphic GC-rich repetitive sequence) un MPTR (Major polymorphic tandem repeat) genoma polimorfie reģioni (genoma hromosomu kartes piektais un ceturtais gredzens). Šo genoma reģionu mainīgums nodrošina antigēnu atšķirības un spēju inhibēt imūnreakciju. Mycobacterium tuberculosis genomā plaši ir gēni, kas kontrolē virulences faktorus.

Mycobacterium tuberculosis sintezē visus metabolismam nepieciešamos komponentus: neaizvietojamās aminoskābes, vitamīnus, enzīmus un kofaktorus. Salīdzinot ar citiem baktēriju veidiem, M. tuberculosis ir paaugstināta lipoģenēzes enzīmu aktivitāte. Divi gēni kodē hemoglobīnam līdzīgus proteīnus, kas darbojas kā antioksidantu aizsargi vai slazdi liekajam šūnu skābeklim. Šīs īpašības veicina mycobacterium tuberculosis ātru adaptāciju pēkšņām vides apstākļu izmaiņām.

M. tuberculosis kompleksa genoma atšķirīga iezīme ir liels skaits atkārtotu DNS secību. Tādējādi M. tuberculosis H37Rv hromosomā ir līdz 56 IS elementu (ievietošanas secību) kopijām, kas nodrošina Mycobacterium tuberculosis DNS polimorfismu. Lielākā daļa no tām, izņemot IS6110 elementu, ir nemainīgas. Dažādu Mycobacterium tuberculosis celmu hromosomās parasti ir no 5 līdz 20 IS6110 kopijām, taču ir celmi, kuriem šī elementa nav. Līdztekus IS elementiem genomā ir vairāku veidu īsi nukleotīdu atkārtojumi (PGRS un MPTR), kā arī tiešie atkārtojumi DR (Direct Repeat), kas atrodas DR reģionā un ir atdalīti ar mainīgām sekvencēm - starplikām (sestais gredzens hromosomu kartē). Šo ģenētisko elementu kopiju skaita un lokalizācijas atšķirības hromosomā tiek izmantotas, lai diferencētu Mycobacterium tuberculosis celmus molekulārajā epidemioloģijā. Vismodernākās mikobaktēriju genotipa noteikšanas shēmas ir balstītas uz IS6110 elementa, kā arī DR un to starpliku izraisītā genoma polimorfisma noteikšanu. Raksturīgi, ka M. tuberculosis sugu atšķirības parasti rodas rekombināciju dēļ starp IS6110 elementa kopijām, kas atrodas blakus dažādiem gēniem.

H37Rv genomā tika atrasti divi profāgi, phiRv1 un phiRv2. Tāpat kā Dral polimorfā vieta, tie, iespējams, ir saistīti ar patogenitātes faktoriem, jo šie genoma reģioni atšķiras no līdzīgiem M. tuberculosis H37Ra un M. bom BCG avirulento celmu reģioniem. Tika identificēti genoma reģioni (mutT, ogt gēni), kas ir atbildīgi par mutāciju ātruma palielināšanos un mikobaktēriju tuberkulozes adaptāciju stresa apstākļos. Mikobaktēriju tuberkulozes miera stāvokļa ierosinātājgēnu atklāšana mainīja latentās tuberkulozes infekcijas jēdzienu.

Katalāzes, peroksidāzes un DNS girāzes A apakšvienības kodējošo gēnu polimorfisma pētījums. M. tuberculosis kompleksā tika identificētas trīs genotipiskās grupas. Senākā (no evolūcijas viedokļa) ir I grupa: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis un M. microti. II un III grupā ietilpst dažādi M. tuberculosis celmi, kas ir plaši izplatījušies dažos ģeogrāfiskos reģionos. I un II grupai raksturīga klonāla uzvedība, un III grupas celmi ārkārtīgi reti izraisa masveida slimības. M. tuberculosis ģenētiskās dzimtas, kas saņēmušas nosaukumus Hārlema, Āfrika, Filipīnas, ir plaši izplatītas dažādos pasaules reģionos.

Īpašu vietu ieņem Pekinas dzimta, kas pirmo reizi tika identificēta Pekinas priekšpilsētas pacientu plaušu audu histoloģiskajos preparātos 1956.–1990. gadā. Līdz šim šīs dzimtas celmi ir atrasti Āzijas valstīs, Dienvidāfrikā, Karību jūras reģionā un Amerikas Savienotajās Valstīs. Šī genotipa izplatību dažādās teritorijās nosaka pamatiedzīvotāju un migrantu etniskās īpašības. Nesen ir iegūti dati par SI/Pekinas genotipa celmu izplatību Krievijas Eiropas daļas ziemeļrietumos (Sanktpēterburgā) un Sibīrijas reģionos.

Mikobaktēriju rezistence

Evolūcijas gaitā tuberkulozes mikobaktērijas ir izstrādājušas dažādus mehānismus, lai pārvarētu vai inaktivētu nelabvēlīgus vides faktorus. Pirmkārt, tā ir spēcīga šūnu siena. Otrkārt, tās ir plašas vielmaiņas spējas. Tās spēj inaktivēt daudzus šūnu toksīnus un vielas (dažādus peroksīdus, aldehīdus un citas), kas iznīcina šūnu membrānu. Treškārt, tā ir morfoloģiskā plastiskums, kas sastāv no mikobaktēriju transformācijas (snaudošu šūnu L-formu veidošanās). Pēc stabilitātes tās ieņem vadošo vietu prokariotu valstībā pēc sporas veidojošajām baktērijām.

Sausā stāvoklī patogēns saglabā dzīvotspēju līdz pat 3 gadiem. Karsējot, tuberkulozes mikobaktērijas var izturēt temperatūru, kas ievērojami pārsniedz 80 °C. Mūsdienās tiek uzskatīts, ka krēpās esošās tuberkulozes mikobaktērijas saglabājas dzīvotspējīgas, ja tās atklāti vāra 5 minūtes.

Mycobacterium tuberculosis ir izturīga pret organiskām un neorganiskām skābēm, sārmiem, daudziem oksidētājiem, kā arī vairākām antiseptiskām un dehidratējošām vielām, kas kaitīgi ietekmē citus patogēnos mikroorganismus. Mycobacterium ir izturīga pret spirtu un acetona iedarbību.

Jāatzīmē, ka kvaternārā amonija bāzes produktiem nepiemīt prettuberkulozes aktivitāte. Noteiktos apstākļos hlora un skābekļa radikāļu koncentrācija līdz 0,5% arī nelabvēlīgi neietekmē tuberkulozes mikobaktērijas. Tas nozīmē, ka šādus produktus nav iespējams izmantot krēpu un citu inficētu bioloģisko materiālu sterilizēšanai.

Mycobacterium tuberculosis nav jutīgas pret izkliedētu saules gaismu un ārējā vidē var pastāvēt vairāk nekā gadu, nezaudējot dzīvotspēju. Īsviļņu ultravioletajam starojumam ir universāla baktericīda iedarbība uz visiem mikroorganismiem. Tomēr reālos apstākļos, kad mikobaktērijas tuberculosis ir suspendētas šūnu aglomerātu veidā ar putekļu daļiņām, to izturība pret ultravioleto starojumu palielinās.

Augstais tuberkulozes mikobaktēriju izdzīvošanas rādītājs veicina šīs infekcijas ārkārtīgi plašo izplatību iedzīvotāju vidū neatkarīgi no klimatiskajiem apstākļiem. Tomēr tas nav vienīgais faktors, kas veicina problēmas globalizāciju – tuberkulozes mikobaktērijas var ilgstoši saglabāties cilvēka organismā un atkārtoti aktivizēties neierobežotā laika intervālā.

Tuberkulozes mikobaktēriju lokalizācija makrofāgu iekšienē nodrošina pietiekamu substrāta stabilitāti, ņemot vērā mononukleāro fagocītu "ilgmūžību" un mikobaktēriju replikācijas ilgumu, kā arī izolāciju no humorālās imunitātes efektoriem. Vienlaikus patogēns izvēlas biotopu, kas lielākajai daļai mikroorganismu nav pieņemams tā potenciālās bīstamības dēļ. Šo simbiozi nodrošina vairāki mikobaktēriju adaptīvie mehānismi.

Makrofāgu bojājumu un parazītisma process tajā izskatās šādi: mikobaktēriju iekļūšana makrofāgā bez tā aktivācijas; fagolizosomu veidošanās nomākšana vai to pārveidošana par baktērijām ērtu zonu; izrāviens no fagosomām citoplazmā ar antimikrobiālo faktoru inaktivāciju; iejaukšanās šūnas dzīvības aktivitāte; makrofāgu jutības pavājināšanās pret T-limfocītu aktivācijas signāliem; makrofāgu antigēnu prezentējošās funkcijas samazināšanās un ar to saistītā citotoksisko T-limfocītu reakciju pavājināšanās, kas konfigurētas inficēto šūnu iznīcināšanai.

Protams, šūnu sieniņas īpašībām ir svarīga loma šī nodrošināšanā, kā arī vielmaiņas un funkcionālajām spējām. Pirmajā saskarē ar mikobaktērijām makroorganisma imūnsistēma nespēj aktivizēt humorālo imunitāti, ātri neitralizēt un izvadīt šūnu no organisma, jo mikobaktēriju sieniņas mobilās alifātiskās ķēdes neļauj novērtēt patogēna virsmas struktūras un pārraidīt attiecīgo informāciju nepieciešamā antivielu komplekta sintēzei.

Mikobaktēriju augstā hidrofobitāte nodrošina nespecifiskus, t.i., no receptoriem neatkarīgus, kontaktus ar makrofāgiem. Veidojot fagosomu ap mikobaktērijas šūnu, makrofāgs to ievieto sevī. Receptori var atpazīt virsmas mikozīdu un lipoarabinomannāna kompleksus, taču caur tiem iedarbinātie signāli makrofāgus neaktivizē vai vāji aktivizē. Tā rezultātā fagocitozi nepavada skābekļa un slāpekļa brīvo radikāļu formu izdalīšanās. Tiek uzskatīts, ka tas ir raksturīgāk virulentiem M. tuberculosis celmiem, kas lipoarabinomannāna strukturālo īpatnību dēļ ierosina "neagresīvu" fagocitozi. M. tuberculosis atpazīšanā piedalās arī citi makrofāgu receptori, jo īpaši CD 14 un komplementa komponenta C3 (CR1-CR3) receptori.

Iekļūstot makrofāgā, mikobaktērija ietver vairākus mehānismus, kas novērš fagolizosomas veidošanos: amonija ražošanu, kas sārmina vidi fagosomas iekšpusē, sulfolipīdu sintēzi, kas noved pie negatīva lādiņa veidošanās uz fagosomas virsmas, kas novērš fagosomas un lizosomas saplūšanu.

Ja veidojas fagolizosoma, mikobaktērija, pateicoties spēcīgajam vaskainajam apvalkam, spēj nomākt brīvo radikāļu reakcijas, ko izraisa fagocītu baktericīdās vielas. Amonijs sārmaina vidi, bloķējot lizosomu enzīmu aktivitāti, un sulfolipīdi neitralizē membranotropiskos katjoniskos proteīnus. Turklāt tuberkulozes mikobaktērijas ražo ļoti aktīvus enzīmus ar katalāzes un peroksidāzes aktivitāti, kas konkurē ar makrofāgu peroksidāzes sistēmām un vienlaikus inaktivē lizosomu hidroperoksīdus. Tas viss palielina mikobaktēriju izturību pret oksidatīvo stresu.

Mikobaktēriju tālāka adaptācija sastāv no makrofāgu dzelzi saturošu savienojumu izmantošanas to enzīmu sistēmām un makrofāgu imūnspecifisko funkciju bloķēšanas. Makrofāgi ir viens no galvenajiem dzelzs rezervuāriem, kura pārpalikums uzkrājas feritīna veidā. Dzelzs saturs alveolārajos makrofāgos ir 100 reizes lielāks nekā asins monocītos, kas noteikti veicina to kolonizāciju ar tuberkulozes mikobaktērijām.

Mikobaktērijas toksiski iedarbojas uz makrofāgiem ar endotoksīnu un nespecifisku faktoru palīdzību. Abi galvenokārt ietekmē makrofāgu elpošanas sistēmu – mitohondrijus. Endotoksīni ietver mikoliskos arabinolipīdus, kas kavē mitohondriju elpošanu. Nespecifiskie toksīni ietver mikobaktēriju šūnas lipīdu daļas – ftiēna un ftionskābju – sintēzes produktus, kas izraisa oksidatīvās fosforilēšanas atdalīšanos. Pastiprināti vielmaiņas procesi šādos apstākļos nav saistīti ar pareizu ATP sintēzi. Saimniekšūnas sāk izjust enerģijas badu, kas noved pie to dzīvības aktivitātes nomākšanas un pēc tam pie citolīzes un apoptozes.

Iespējams, ka daži patogenitātes faktori veidojas tikai inficēto šūnu iekšienē, tāpat kā citām baktērijām, kas dod priekšroku intracelulāram dzīvesveidam. Piemēram, salmonellas, kas parazitē makrofāgu iekšienē, papildus ekspresē vairāk nekā 30 gēnus. Neskatoties uz pilnīgu tuberkulozes mikobaktērijas genoma aprakstu, 30% kodonu ir saistīti ar olbaltumvielām ar nezināmām īpašībām.

Mikobaktēriju rezistence pret zālēm

No klīniskā viedokļa mikroorganisma jutība pret zālēm nosaka, vai standarta ķīmijterapiju ar norādītajām zālēm var izmantot, lai ārstētu slimību, ko izraisa izolētais celms. Rezistence "paredz ārstēšanas neveiksmi ar testējamajām zālēm". Citiem vārdiem sakot, standarta ķīmijterapijas izmantošana, kuras rezultātā rodas sistēmiska zāļu koncentrācija, kas parasti ir efektīva normālos apstākļos, nenomāc "rezistentu mikroorganismu" vairošanos.

Mikrobioloģijā zāļu jutības vai zāļu rezistences definīcija balstās uz populācijas pieeju, kas nozīmē dažādas mikrobu šūnu kopas (heterogēnas kopas) rezistences pakāpes. Zāļu rezistence tiek novērtēta kvantitatīvās īpašībās, piemēram, "minimālajā inhibējošajā koncentrācijā" (MIC). Piemēram, ja MIC-90, 90% mikroorganismu iet bojā (bakteriostatiskā koncentrācija). Tādējādi rezistence jāsaprot kā tās pakāpe mikrobu populācijas daļā, kas vairumā gadījumu nosaka ārstēšanas neveiksmi. Ir vispārpieņemts, ka 10% rezistentu celmu no visas pacienta mikrobu populācijas var būt patogēni. Ftiziobakterioloģijā pirmās izvēles prettuberkulozes zālēm tas ir 1% jeb 20 koloniju veidojošās vienības - CFU). Šāda mikrobu populācijas daļa spēj mēneša laikā izspiest sākotnējo daļu un veidot bojājumu. Otrās izvēles prettuberkulozes zālēm rezistences kritērijs ir mikrobu populācijas pieaugums par 10%.

Mikroorganismu rezistences pret zālēm attīstība ir saistīta ar selekciju antibiotiku klātbūtnē un ar to, ka priekšroka tiek dota tās mikrobu populācijas daļas izdzīvošanai, kurai ir aizsardzības mehānismi pret antibakteriālo līdzekli. Katrā populācijā ir neliels skaits mutantu šūnu (parasti 106-109 ⁾, kas ir ^rezistentas pret konkrētām zālēm. Ķīmijterapijas laikā jutīgas mikrobu šūnas iet bojā, un rezistentās vairojas. Rezultātā jutīgās šūnas tiek aizstātas ar rezistentām.

Mikobaktērijām sākotnēji ir augsta dabiskā rezistence pret daudzām plaša spektra antibakteriālām zālēm, taču dažādām sugām ir atšķirīgs šīs jutības spektrs un pakāpe.

Ar patiesu dabisko rezistenci tiek saprasta pastāvīga mikroorganismu sugai raksturīga īpašība, kas saistīta ar mērķa neesamību antibiotiku iedarbībai vai mērķa nepieejamību sākotnēji zemās šūnu sienas caurlaidības, vielas fermentatīvas inaktivācijas vai citu mehānismu dēļ.

Iegūtā rezistence ir atsevišķu celmu spēja saglabāt dzīvotspēju antibiotiku koncentrācijās, kas nomāc galvenās mikrobu populācijas daļas augšanu. Rezistences iegūšana visos gadījumos ir ģenētiski noteikta: jaunas ģenētiskās informācijas parādīšanās vai savu gēnu ekspresijas līmeņa izmaiņas.

Pašlaik ir atklāti dažādi Mycobacterium tuberculosis rezistences molekulārie mehānismi:

• antibiotiku inaktivācija (enzīmu inaktivācija), piemēram, ar β-laktamāzēm;
• darbības mērķa modifikācija (olbaltumvielas telpiskās konfigurācijas izmaiņas atbilstošā genoma reģiona mutācijas dēļ):
• mērķa hiperprodukcija, kas noved pie aģenta un mērķa attiecības izmaiņām un daļas baktēriju dzīvības uzturēšanas olbaltumvielu izdalīšanās;
• aktīva zāļu izvadīšana no mikrobu šūnas (izplūde) stresa aizsardzības mehānismu aktivizēšanas dēļ:
• izmaiņas mikrobu šūnas ārējo struktūru caurlaidības parametros, bloķējot antibiotikas spēju iekļūt šūnā;
• "metaboliskā šunta" iekļaušana (apvedceļa metabolisma ceļš).

Papildus tiešai ietekmei uz mikrobu šūnu metabolismu, daudzi antibakteriāli medikamenti (benzilpenicilīns, streptomicīns, rifampicīns) un citi nelabvēlīgi faktori (imūnsistēmas biocīdi) noved pie izmainītu mikobaktēriju formu (protoplastu, L-formu) parādīšanās, kā arī pārnes šūnas miera stāvoklī: šūnu metabolisma intensitāte samazinās, un baktērija kļūst nejutīga pret antibiotikas iedarbību.

Visi mehānismi veido dažādas rezistences pakāpes, nodrošinot rezistenci pret dažādām ķīmijterapijas zāļu koncentrācijām, tāpēc rezistences rašanās baktērijās ne vienmēr ir saistīta ar antibiotiku klīniskās efektivitātes samazināšanos. Lai novērtētu ārstēšanas efektivitāti un prognozi, ir svarīgi zināt rezistences pakāpi.

Pašlaik katram pirmās izvēles prettuberkulozes medikamentam un lielākajai daļai rezerves medikamentu ir identificēts vismaz viens gēns. Specifiskas mutācijas, kas izraisa rezistentu mikobaktēriju variantu attīstību. Plaši izplatītajā zāļu rezistences izplatībā mikobaktērijās svarīgs ir augsts mutāciju līmenis in vivo, kas ir lielāks nekā in vitro.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Mikobaktēriju zāļu rezistences veidi

Izšķir primāro un iegūto zāļu rezistenci. Mikroorganismi ar primāro rezistenci ietver celmus, kas izolēti no pacientiem, kuri nav saņēmuši specifisku terapiju vai ir saņēmuši zāles mēnesi vai mazāk. Ja nav iespējams noskaidrot prettuberkulozes zāļu lietošanas faktu, tiek lietots termins "sākotnējā rezistence".

Primārajai zāļu rezistencei ir liela klīniska un epidemioloģiska nozīme, tāpēc tās pareizai novērtēšanai nav nepieciešams ievadīt ķīmijterapiju nesen diagnosticētam pacientam ar tuberkulozi pirms diagnostiskā materiāla mikrobioloģiskās izmeklēšanas. Primārās zāļu rezistences biežums tiek aprēķināts kā nesen diagnosticēto pacientu ar primāro rezistenci skaita attiecība pret visu nesen diagnosticēto pacientu skaitu, kuriem gada laikā tika veikta zāļu jutības pārbaude. Ja no pacienta mēnesi vai ilgāk ievadītās prettuberkulozes terapijas laikā tiek izolēts rezistents celms, rezistence tiek uzskatīta par iegūtu. Primārās zāļu rezistences biežums raksturo tuberkulozes patogēnu populācijas epidemioloģisko stāvokli.

Iegūtā zāļu rezistence jaunatklātu pacientu vidū ir neveiksmīgas ārstēšanas rezultāts (nepareiza zāļu izvēle, režīma neievērošana, zāļu devu samazināšana, nekonsekventa zāļu piegāde un slikta zāļu kvalitāte). Šie faktori noved pie zāļu sistēmiskās koncentrācijas samazināšanās asinīs un to efektivitātes samazināšanās, vienlaikus "iedarbinot" aizsardzības mehānismus mikobaktēriju šūnās.

Epidemioloģiskos nolūkos tiek aprēķināts iepriekš ārstēto gadījumu biežums. Šim nolūkam tiek ņemti vērā pacienti, kas reģistrēti atkārtotai ārstēšanai pēc neveiksmīga ķīmijterapijas kursa vai recidīviem. Tiek aprēķināta rezistento Mycobacterium tuberculosis kultūru skaita attiecība pret visu to celmu skaitu, kas gada laikā testēti uz zāļu rezistenci šīs grupas pacientu vidū to reģistrācijas brīdī.

Mycobacterium tuberculosis zāļu rezistences struktūrā izšķir šādus tipus:

Monorezistence - rezistence pret vienu no prettuberkulozes līdzekļiem, saglabājas jutība pret citām zālēm. Lietojot kompleksu terapiju, monorezistence tiek konstatēta diezgan reti un parasti pret streptomicīnu (10-15% gadījumu starp jaundiagnosticētiem pacientiem).

Polirezistence ir rezistence pret divām vai vairākām zālēm.

Vairāku zāļu rezistence ir vienlaicīga rezistence pret izoniazīdu un rifampicīnu (neatkarīgi no rezistences klātbūtnes pret citām zālēm). To parasti pavada rezistence pret streptomicīnu u. c. Pašlaik tuberkulozes patogēnu MDR ir kļuvusi par epidemioloģiski bīstamu parādību. Aprēķini liecina, ka patogēnu ar MDR atklāšana vairāk nekā 6,6 % gadījumu (starp jaundiagnosticētiem pacientiem) prasa mainīt Nacionālās prettuberkulozes programmas stratēģiju. Saskaņā ar zāļu rezistences monitoringa datiem, MDR biežums jaundiagnosticēto pacientu vidū svārstās no 4 līdz 15 %, recidīvu gadījumā — 45–55 % un neveiksmīgas ārstēšanas gadījumos — līdz 80 %.

Superrezistence ir vairāku zāļu rezistence apvienojumā ar rezistenci pret fluorhinoloniem un kādu no injicējamām zālēm (kanamicīnu, amikacīnu, kapreomicīnu). Tuberkuloze, ko izraisa celmi ar superrezistenci, rada tiešus draudus pacientu dzīvībai, jo citiem otrās izvēles prettuberkulozes līdzekļiem nav izteiktas antibakteriālas iedarbības. Kopš 2006. gada dažās valstīs ir organizēta superrezistentu mikobaktēriju celmu izplatības uzraudzība. Ārzemēs šo MDR variantu parasti apzīmē kā XDR.

Krusteniskā rezistence ir tad, kad rezistence pret vienām zālēm izraisa rezistenci pret citām zālēm. M. tuberculosis gadījumā ar rezistenci saistītās mutācijas parasti nav savstarpēji saistītas. Krusteniskās rezistences attīstība ir saistīta ar dažu prettuberkulozes zāļu ķīmiskās struktūras līdzību. Krusteniskā rezistence īpaši bieži tiek atklāta vienas zāļu grupas ietvaros, piemēram, aminoglikozīdu ietvaros. Lai prognozētu krustenisko rezistenci, nepieciešami mikobaktēriju kultūru ģenētiskie pētījumi kombinācijā ar rezistences mikrobioloģiskajiem pētījumiem.

Netuberkulozes mikobaktērijas

Netuberkulozes mikobaktērijas no cilvēka uz cilvēku tiek pārnestas ārkārtīgi reti. Dažu to sugu izolēšanas biežums no pacientu materiāla ir salīdzināms ar šo sugu izolēšanas biežumu no vides objektiem. Infekcijas avoti var būt lauksaimniecības dzīvnieki un putni, neapstrādāti produkti. Mikobaktērijas ir atrodamas pēckaušanas materiālā un liellopu pienā.

Saskaņā ar bakterioloģisko laboratoriju datiem, ne-tuberkulozes mikobaktēriju izplatība 2004.–2005. gadā bija 0,5–6,2% no visām mikobaktērijām jaunatklātiem pacientiem. Biežums, iespējams, varētu būt nedaudz lielāks, jo diagnostiskā materiāla apstrādes metode nav optimāla ne-tuberkulozes mikobaktērijām. Saprofītiskās mikobaktērijas var būt diagnostiskajā materiālā, ja netiek ievēroti savākšanas noteikumi vai materiāla īpašību dēļ (piemēram, M. smegmatis var tikt izolēts no vīriešu pacientu urīna).

Šajā sakarā ir svarīgi atkārtoti apstiprināt no pacienta materiāla atklāto mikobaktēriju veidu.

Mikobaktērijas ietekmē ādu, mīkstos audus un var izraisīt arī plaušu mikobakteriozi, kas ir īpaši izplatīta imūndeficīta stāvokļos. Ar plaušu lokalizāciju to biežāk atklāj gados vecākiem vīriešiem ar hroniskām plaušu slimībām, tostarp sēnīšu bojājumiem, anamnēzē.

No visām mikobaktērijām M. avium-intracellulareae komplekss ir visizplatītākais plaušu mikobakteriozes izraisītājs cilvēkiem. Tas izraisa plaušu, perifēro limfmezglu un izkliedēto procesu slimības. Eiropas reģiona ziemeļos aptuveni 60% plaušu mikobakteriozu ir sastopamas. Dominē fibrokavernozi un infiltratīvi procesi, kas iegūst hronisku gaitu augstas rezistences pret prettuberkulozes līdzekļiem dēļ.

M. kansasii ir hronisku plaušu slimību, kas atgādina tuberkulozi, izraisītāji. Ķīmijterapija ir efektīvāka, pateicoties M. kansasii augstākai jutībai pret antibakteriāliem līdzekļiem. M. xenopi un M. malmoense galvenokārt izraisa hroniskas plaušu slimības. Tās var piesārņot karstā un aukstā ūdens apgādes sistēmas. M. malmoens dzīvotne nav pilnībā izveidota. M. xenopi uzrāda diezgan labu jutību pret prettuberkulozes terapiju. M. malmoense in vitro uzrāda diezgan augstu jutību pret antibiotikām, taču konservatīva ārstēšana bieži vien ir neefektīva un pat letāla. M. fortuitum un M. chelonae ir atzītas par kaulu un mīksto audu slimību izraisītājām tiešas brūces piesārņošanas dēļ traumas, operācijas un penetrējoša ievainojuma laikā. Tās izraisa līdz pat 10% plaušu mikobaktēriju. Tas notiek kā hronisks destruktīvs divpusējs bojājums, bieži vien letāls. Prettuberkulozes līdzekļi un plaša spektra antibiotikas nav aktīvas vai tām ir maza aktivitāte pret šāda veida mikobaktērijām.

Dienvidu reģionos ir plaši izplatītas ādas un mīksto audu mikobakteriozes, ko izraisa M. leprae, M. ulceranse. Netuberkulozes mikobaktēriju identifikācija tiek veikta valsts vadošo prettuberkulozes iestāžu laboratorijās. Tas prasa augstu kvalifikāciju un labu laboratoriju aprīkojumu.