Trombotiskā mikroangiopātija - cēloņi un patoģenēze

Trombotiskās mikroangiopātijas cēloņi ir dažādi. Pastāv infekciozas hemolītiski urēmiskā sindroma formas un tās, kas nav saistītas ar infekciju, sporādiskas. Vairumam infekciozā hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumu (90% bērniem un aptuveni 50% pieaugušajiem) ir zarnu prodroms - tipisks, saistīts ar caureju vai postdiareālu hemolītiski urēmisko sindromu. Visbiežākais patogēns šajā hemolītiski urēmiskā sindroma formā ir E. coli, kas ražo verotoksīnu (pazīstams arī kā šigai līdzīgs toksīns tā strukturālās un funkcionālās līdzības dēļ ar Shigella dysenteriae I tipa toksīnu, kas arī izraisa hemolītiski urēmisko sindromu). Gandrīz 90% pacientu ar caureju + hemolītiski urēmisko sindromu ekonomiski attīstītajās valstīs ir inficēti ar E. coli serotipu 0157:H, bet ir zināmi vēl vismaz 10 šī patogēna serotipi, kas saistīti ar trombotiskās mikroangiopātijas attīstību. Attīstības valstīs līdzās E. coli patogēns bieži ir Shigella dysenteriae I tips.

Pēccaurejas hemolītiski urēmiskais sindroms ir visbiežākais akūtas nieru mazspējas cēlonis bērniem. Caurejas + hemolītiski urēmiskā sindroma sastopamība ir vidēji 1,5–2,1 gadījums uz 100 000 bērnu gadā, un visaugstākā sastopamība ir bērniem līdz 5 gadu vecumam (6/100 000 gadā). Pieaugušajiem vecumā no 20 līdz 49 gadiem sastopamība samazinās līdz 1/100 000, sasniedzot vismaz 0,5/100 000 cilvēkiem, kas vecāki par 50 gadiem. Pēccaurejas hemolītiski urēmiskais sindroms ir plaši izplatīts visā pasaulē, un uzliesmojumi dažkārt notiek epidēmijas apmēros, visbiežāk bērnu iestādēs un pansionātos. Saslimstībai raksturīgas sezonālas svārstības, un tās maksimums ir vasaras mēnešos. Lopkopība ir dabisks caurejas + hemolītiski urēmiskā sindroma patogēnu rezervuārs. Pārtikas produktu, īpaši gaļas un piena produktu, kā arī ūdens bakteriāls piesārņojums var izraisīt hemorāģiskā kolīta attīstību, ko 5–10% gadījumu sarežģī hemolītiski urēmiskais sindroms. Visbiežāk tiek skarti bērni vecumā no 9 mēnešiem līdz 4 gadiem, ar vienādu varbūtību gan zēniem, gan meitenēm.

10% hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumu bērniem un vairāk nekā 50% pieaugušajiem rodas bez caurejas prodroma (t. s. atipiskais, ar caureju nesaistītais D-HUS). Lai gan dažos gadījumos tas var būt infekcioza rakstura (attīstās pēc vīrusu infekcijas, pneimokoku producējošas neiraminidāzes izraisītas infekcijas, AIDS), parasti šī hemolītiski urēmiskā sindroma forma nav saistīta ar infekciju. Lielākā daļa D-HUS gadījumu ir idiopātiski, daži ir iedzimti.

Trombotiskā trombocitopēniskā purpura ir daudz retāk sastopama nekā hemolītiski urēmiskais sindroms (0,1–0,37 gadījumi uz 100 000), galvenokārt pieaugušām sievietēm. Saslimstības maksimums ir dzīves 3.–4. desmitgadē. Trombotiskā trombocitopēniskā purpura var attīstīties de novo, bez iepriekšējiem faktoriem (idiopātiska vai klasiska trombotiskā trombocitopēniskā purpura), taču pastāv arī slimības ģimenes forma. Lielākajai daļai pacientu ar šo formu slimība kļūst hroniska un atkārtojas ar biežiem paasinājumiem.

Līdztekus hemolītiski urēmiskajam sindromam un trombotiskajai trombocitopēniskajai purpurai izšķir trombotiskās mikroangiopātijas sekundārās formas. Sievietēm grūtniecības laikā un pēc dzemdībām, ar ļaundabīgu arteriālu hipertensiju un sistēmiskām slimībām - sistēmisku sarkano vilkēdi un sistēmisku sklerodermiju, AIDS - var attīstīties simptomu komplekss, kas pēc morfoloģiskajām un klīniskajām pazīmēm ir līdzīgs HUS/TTP. 20. gadsimta beigās tā rašanās bija saistīta arī ar antifosfolipīdu sindromu. Trombotiskās mikroangiopātijas attīstība ir iespējama pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem (50% gadījumu tiek atklāta metastātiska kuņģa adenokarcinoma, retāk - resnās zarnas vēzis, krūts vēzis, sīkšūnu plaušu vēzis), kaulu smadzeņu, sirds, aknu, nieru transplantācijas saņēmējiem. Pēdējā laikā trombotiskā mikroangiopātija arvien biežāk tiek aprakstīta, lietojot zāles, kuru saraksts pastāvīgi paplašinās. Visbiežāk sastopamie faktori, kas izraisa HUS/TTP attīstību, ir perorālie kontracepcijas līdzekļi, pretvēža līdzekļi (mitomicīns, bleomicīns, cisplatīns), kalcineirīna inhibitori (ciklosporīns, takrolīms), tiklopidīns, klopidogrels, alfa interferons un hinīns.

Trombotiskās mikroangiopātijas patoģenēze

Trombotiska mikroangiopātija ir stāvoklis, kas raksturīgs daudzām slimībām ar atšķirīgiem patogenētiskiem mehānismiem. Tomēr neatkarīgi no tā, vai trombotiskā mikroangiopātija attīstās primāri vai sekundāri, centrālā saikne patogenezē ir asinsvadu endotēlija bojājums mērķa orgānos, galvenokārt nierēs. Tajā pašā laikā endotēlija šūnu aktivācijas ierosinātājmehānismi ir atšķirīgi: baktēriju ekso- un endotoksīni tipiskās hemolītiski urēmiskā sindroma formās, antivielu vai imūnkompleksu ietekme sistēmisku slimību gadījumā, zāles.

Visplašāk ir pētīta pēccaurejas hemolītiski-urēmiskā sindroma patogeneze. Šajā slimības formā, kuras izraisītājs ir Escherichia coli serotips 0157:H7, vairumā gadījumu nieru mikrovadu endotēlija bojājumi izraisa verotoksīna izdalīšanos. Verotoksīns sastāv no A apakšvienības, kurai ir citotoksiska iedarbība, un 5 B apakšvienībām, kas saistās ar specifiskiem šūnu membrānas glikolipīdu receptoriem, ļaujot A apakšvienībai iekļūt šūnā. Pēc internalizācijas A apakšvienība kavē olbaltumvielu sintēzi, izraisot šūnu nāvi. Verotoksīna receptori tiek noteikti uz mikrovadu endotēlija membrānām, tostarp glomerulu kapilāriem, galvenokārt bērnībā. Ar vecumu to skaits samazinās, kas izskaidro hemolītiski-urēmiskā sindroma dominējošo sastopamību bērniem. Nonākot organismā ar piesārņotu pārtiku vai ūdeni, verotoksīnu producējošie E. coli celmi saistās ar specifiskiem receptoriem resnās zarnas gļotādā, ražo ekso- un endotoksīnus, vairojas un izraisa šūnu bojājumus un nāvi, kas noved pie kolīta, bieži vien hemorāģiska, attīstības. Iekļūstot sistēmiskajā asinsritē, verotoksīns bojā mērķa orgānus, kas lielākajā daļā gadījumu izpaužas hemolītiski urēmiskā sindroma klīniskajos simptomos, retāk - trombotiskā trombocitopēniskā purpura.

Baktēriju lipopolisaharīds (endotoksīns) var sinerģiski darboties ar verotoksīnu, saasinot endotēlija šūnu bojājumus, inducējot lokālu proinflamatorisku citokīnu - audzēja nekrozes faktora α (TNF-α), interleikīna 1β (IL-1p) - sintēzi. Savukārt TNF-α produkcijas palielināšanās veicina endotēlija bojājumu palielināšanos, stimulējot neitrofilu aktivāciju asinsvada bojātajā zonā, kam seko asinsvadu sieniņai toksisku mediatoru izdalīšanās. Eksperimentā pierādītā verotoksīna un baktēriju endotoksīna sinerģiskā iedarbība uz lokālu TNF-α sintēzes pastiprināšanos nierēs daļēji izskaidro nieru bojājumu smagumu tipiska hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumā.

Trombotiskās trombocitopēniskās purpuras patoģenēzes galvenā saikne pašlaik tiek uzskatīta par fon Vilebranda faktora (v. W.) superlielo multimēru klātbūtni asinīs, kuru masveida izdalīšanās no endotēlija šūnām trombotiskās mikroangiopātijas laikā tiek uzskatīta par svarīgu palielinātas trombocītu agregācijas mehānismu, jo šie superlielie multimēri efektīvāk saistās ar receptoriem uz trombocītu membrānas nekā normālie, kas noved pie straujas trombu veidošanās mikrocirkulācijas gultnē. Superlieli v. W. multimēri tiek atklāti pacientu ar trombotisku trombocitopēnisku purpuru asinsritē un izzūd pēc atveseļošanās, iespējams, tāpēc, ka to pārmērīgais daudzums slimības akūtā periodā pārsniedz proteolīzes spējas. Superlielo v. W. multimēru noturība trombotiskās trombocitopēniskās purpuras gadījumā ir saistīta ar proteāzes deficītu, kas tos noārda. Ģimenes slimības gadījumos šis defekts ir iedzimts un pastāvīgs; iegūtās trombotiskās trombocitopēniskās purpuras formās tas ir pārejošs, ko izraisa inhibējošu antivielu klātbūtne.

Endotēlija bojājuma sekas neatkarīgi no cēloņa ir tā dabiskās tromborezistences zudums, ko uztur vairākas bioloģiski aktīvas vielas, ko ražo neskartas endotēlija šūnas (trombomodulīns, audu plazminogēna aktivators, prostaciklīns, slāpekļa oksīds). To darbība novērš trombocītu agregāciju un fibrīna recekļu veidošanos. Aktivētais endotēlijs, gluži pretēji, ražo mediatorus, kuriem ir izteikta prokoagulanta un proagreganta iedarbība: fon Vilebranda faktors, plazminogēna aktivatora inhibitors, audu faktors. Reaģējot uz asinsvadu endotēlija bojājumiem trombotiskās mikroangiopātijā, papildus pārmērīgai f.V. izdalīšanās samazinās prostaciklīna un slāpekļa oksīda, kas ir spēcīgi antiagreganti, ražošana, kas arī veicina trombu veidošanos. Papildus trombocītu funkcijas uzlabošanai trombotiskās mikroangiopātijas patoģenēzi lielā mērā ietekmē koagulācijas un fibrinolīzes plazmas saites traucējumi. To izraisa audu faktora ekspresijas palielināšanās endotēlija šūnu virsmā, kam seko lokāla koagulācijas aktivācija endotēlija bojājumu zonās ar palielinātu fibrīna veidošanos un nogulsnēšanos. Fibrīna veidošanās procesus veicina arī samazināta audu faktora inhibitora, endogēna antikoagulanta proteīna, kas pieder pie serīna proteāzes saimes, ražošana. Turklāt trombotiskajai mikroangiopātijai raksturīga lokāla fibrinolīzes nomākšana mikrovaskulāro bojājumu zonās, ko izraisa palielināta plazminogēna aktivatora inhibitora ražošana. Tādējādi asinsvadu endotēlija bojājums trombotiskās mikroangiopātijā noved pie izteikta nelīdzsvarotības starp antikoagulācijas un prokoagulācijas mehānismiem, dominējot pēdējam, kā rezultātā palielinās trombu veidošanās dažādu orgānu, bet galvenokārt nieru un centrālās nervu sistēmas, mikrocirkulācijas gultnē.

D-HUS patogeneze ir mazāk labi izpētīta. Lielākā daļa gadījumu ir saistīti ar zāļu vai citu faktoru iedarbību, kas bojā endotēliju vai pastiprina mikrovaskulāro trombozi. Slimības ģimenes formās asins plazmā ir zems komplementa komponenta C3 līmenis, kas ir H faktora, proteīna, kas regulē alternatīvo komplementa aktivācijas ceļu, deficīta sekas. Šo defektu izraisa vairākas mutācijas H faktora gēnā. H faktora regulējošās ietekmes zuduma rezultātā notiek pastāvīga komplementa aktivācija, kas noved pie endotēlija bojājumiem un mikrotrombozes.

Galvenie HUS/TTP simptomi: trombocitopēnija, hemolītiskā anēmija, nieru mazspēja - ir tieši saistīti ar intravaskulāru trombu veidošanos. Trombocitopēnija ir aktivācijas sekas ar sekojošu trombocītu patēriņu bojātā asinsvadu endotēlija zonās, hemolītiskā anēmija ir eritrocītu bojājums, nonākot saskarē ar trombiem, kas aizpilda mikrocirkulācijas gultni. Nieru darbības traucējumi ir saistīti ar to išēmiskiem bojājumiem, ko izraisa perfūzijas samazināšanās intrarenalu asinsvadu trombotiskas nosprostošanās dēļ.

Trombotiskās mikroangiopātijas patomorfoloģija

Neatkarīgi no cēloņa un galvenajiem patogenētiskajiem mehānismiem, morfoloģiskā aina visām trombotiskās mikroangiopātijas formām ir vienāda. Nieru asinsvadu patoloģija, kas raksturīga trombotiskajai mikroangiopātijai, ir raksturīga endotēlija bojājumiem un maza kalibra asinsvadu trombozei, dominējošiem arteriolu bojājumiem un glomerulārai išēmijai. Galvenās trombotiskās mikroangiopātijas morfoloģiskās pazīmes ir endotēlija šūnu tūska ar to atdalīšanos no bazālās membrānas, subendoteliālās telpas paplašināšanās ar jaunizveidota membrānai līdzīga materiāla uzkrāšanos tajā. Trombotiskā mikroangiopātija ir īpašs asinsvadu bojājumu veids, kurā nieru artēriju un arteriolu tromboze un nekroze nav saistīta ar asinsvadu sieniņas šūnu infiltrāciju.

Hemolītiski urēmiskā sindroma histoloģiskais attēls ir atkarīgs no tā formas un pacientu vecuma. Pastāv divi galvenie patoloģijas veidi, kas var pārklāties. D+HUS bērniem līdz 2 gadu vecumam galvenokārt raksturo glomerulu bojājumi. Slimības agrīnajā fāzē trombi glomerulu kapilāros dominē bez vai ar minimāliem arteriolu bojājumiem. Pēc vairākiem mēnešiem izmaiņas vairumā glomerulu praktiski izzūd, bet daži glomeruli kļūst sklerotiski. Klīniski vissmagākajos gadījumos tiek novērota fokāla kortikāla nekroze. Difūzā kortikālā nekroze, ko 1955. gadā aprakstīja S. Gasers, pašlaik ir ārkārtīgi reta.

Vecākiem bērniem, pieaugušajiem un atipiska hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumā galvenokārt attīstās arteriolu tipa bojājumi, visbiežāk mikroangiopātiskais process lokalizējas aferentās arteriolās. Akūta arteriolu bojājuma gadījumā novēro miointimālo šūnu tūsku un proliferāciju, kas noved pie asinsvada lūmena sašaurināšanās vai iznīcināšanas. Iespējama asinsvada sieniņas segmentāla nekroze vai arteriolu tromboze ar fibrīna nogulsnēšanos bojājuma vietās. Hronisku procesa gaitu raksturo kolagēna šķiedru uzkrāšanās asinsvada sieniņā, miointimālo šūnu stiepšanās un hiperplāzija, iegūstot savdabīgu koncentrisku izkārtojumu, kas atgādina "sīpolu mizu", kas izraisa asinsvada lūmena šķiedru nosprostojumu. Šīs izmaiņas noved pie sekundāras glomerulāras išēmijas ar glomerulu sabrukšanu, kas izpaužas kā kapilāru cilpu ievilkšanās, kapilāru sieniņas sabiezēšana un krokošanās. Ar pilnīgu arteriolu lūmena iznīcināšanu attīstās glomerulāra nekroze. Smaga išēmiska glomerulu bojājuma gadījumā var rasties fokāla kortikāla nekroze. Glomerulārās išēmijas morfoloģiskās pazīmes parasti tiek kombinētas pacientiem ar atipisku hemolītiski urēmisko sindromu ar glomerulāro kapilāru trombozi. Ar arteriolārā tipa bojājumiem izmaiņas attīstās arī lokveida un starplobālajās artērijās.

Trombotisko trombocitopēnisko purpuru raksturo ne tikai nieru, bet arī smadzeņu, sirds, aizkuņģa dziedzera un virsnieru mikrocirkulācijas bojājumi. Morfoloģiskās izmaiņas nierēs trombotiskās trombocitopēniskās purpuras gadījumā ir līdzīgas arteriolu bojājumu izmaiņām hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumā.

Visās trombotiskās mikroangiopātijas formās glomerulu bojājumi ir fokāli, un parasti tiek skarti tikai atsevišķi glomerulu segmenti. Svarīgas trombotiskās mikroangiopātijas pazīmes ir glomerulu bazālo membrānu sabiezēšana un dubultkontūra, kas var atdarināt mezangiokapilāra glomerulonefrīta ainu. Nelielam skaitam pacientu ar trombotisku mikroangiopātiju nieru biopsijās tiek konstatēta glomerulu kapilāru un arteriolu mezangiolīze un aneirismiska paplašināšanās. Imunohistoķīmiskā izmeklēšana visos trombotiskās mikroangiopātijas veidos atklāj fibrīna nogulsnes glomerulu kapilāros un arteriolās; trombotiskas trombocitopēniskas purpuras gadījumā var konstatēt IgG nogulsnes, bet hemolītiski urēmiskā sindroma gadījumā - IgM un C3 gar kapilāru sieniņu. Pēc akūtas trombotiskas mikroangiopātijas var attīstīties fokāla segmentāla glomeruloskleroze, ko parasti atklāj pacientiem ar ilgstošu arteriālu hipertensiju.

Trombotisko mikroangiopātiju klasifikācija

I. Primārās formas:

• Hemolītiski urēmiskais sindroms
  • Tipisks
  • Netipisks
  • Iedzimts
• Trombotiska trombocitopēniska purpura
  • Akūta
  • Hronisks recidivējošas
  • Iedzimts

II. Sekundārās formas, kas saistītas ar: grūtniecību un dzemdībām (preeklampsija-eklampsija, HELLP sindroms)

• ļaundabīga arteriāla hipertensija
• sistēmiskas slimības (sistēmiskā sarkanā vilkēde, sistēmiskā sklerodermija)
• antifosfolipīdu sindroms
• ļaundabīgi audzēji
• orgānu un audu transplantācija
• HIV infekcija
• zāļu terapija
• citas slimības un stāvokļi (pankreatīts, glomerulonefrīts,
• koronāro artēriju šuntēšana, mākslīgie sirds vārsti)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]