Tretes sindroms - ārstēšana

Pirmkārt, ārstam jāizlemj, vai Tourette sindroma ārstēšana ir indicēta, ņemot vērā konkrēto simptomu smagumu. Tourette sindroma zāļu izmēģinājumus sarežģī viļņveidīga gaita ar paasinājumiem un remisijām, kas ne vienmēr notiek zāļu ietekmē. Īslaicīgas simptomu smaguma svārstības ne vienmēr prasa tūlītējas izmaiņas Tourette sindroma ārstēšanā. Vispārējais ārstēšanas mērķis ir daļēji mazināt simptomus: pilnīga tiku nomākšana ar medikamentiem ir maz ticama un ir saistīta ar blakusparādību rašanos.

Pacientam, viņa ģimenei un skolas personālam ir nepieciešamas īpašas izglītības programmas, lai veicinātu izpratni par slimību un tolerances attīstību pret simptomiem. Vienlaicīgas slimības var būt galvenais diskomforta un sociālās adaptācijas traucējumu cēlonis. Atbilstoša vienlaicīgas ADHD, OCD, trauksmes un depresijas ārstēšana dažreiz mazina tiku smagumu, iespējams, pateicoties pacienta psiholoģiskā stāvokļa uzlabošanai un stresa mazināšanai.

Neiroleptiskie līdzekļi un citi antidopamīnerģiski līdzekļi

Gandrīz trīs gadu desmitus dopamīna D2 receptoru antagonisti, piemēram, haloperidols un pimozīds, ir bijuši Tourette sindroma ārstēšanas pamatlīdzekļi. Apmēram 70% pacientu šīs zāles sākotnēji rada klīniski nozīmīgu tikus nomākumu. Tomēr ilgtermiņa novērošana liecina, ka tikai neliela daļa pacientu saglabā ilgstošu uzlabošanos. Daudzus gadus haloperidols bija Tourette sindroma izvēles ārstēšanas metode, daļēji tāpēc, ka tās bija zāles, kas bija pierādījušas savu veiksmi Tourette sindroma ārstēšanā, kā arī tāpēc, ka tās tika uzskatītas par drošākām par pimozīdu.

Tourette sindromu ārstē arī ar citiem efektīviem antidopamīnerģiskiem līdzekļiem, tostarp flufenazīnu un sulpirīdu, risperidonu un tetrabenazīnu. Atklātos pētījumos ar flufenazīnu, fenotiazīna grupas neiroleptiķi, ir iegūti iepriecinoši rezultāti. Ir ziņots, ka arī sulytirīds, selektīvs dopamīna D2 receptoru antagonists, kas strukturāli saistīts ar metoklopramīdu, ir efektīvs tiku ārstēšanā. Tomēr blakusparādības, kas saistītas ar palielinātu prolaktīna veidošanos, var kļūt par būtisku problēmu, lietojot šīs zāles. Neviennozīmīgi rezultāti ir iegūti, ārstējot bērnus un pusaudžus ar Tourette sindromu ar tiaprīdu, kas strukturāli ir saistīts ar sulpirīdu. Tetrabenazīns, kas noārda presinaptiskās monoamīnu rezerves, atklātā pētījumā bija vidēji efektīvs Tourette sindroma ārstēšanā. Tomēr, lietojot to, ir novērotas būtiskas blakusparādības: parkinsonisms 28,5% gadījumu un depresija 15% gadījumu.

Nesen garīgo slimību ārstēšanas praksē ir ieviesta jauna neiroleptisko līdzekļu paaudze. Šajā grupā ietilpst klozapīns, risperidons, olanzapīns, kvetiapīns un ziprasidons. Tourette sindroma ārstēšana ar klozapīnu ir izrādījusies neefektīva, taču vairākos atklātos pētījumos ar risperidonu ir iegūti iepriecinoši rezultāti. Risperidona afinitāte pret dopamīna D2 receptoriem ir aptuveni 50 reizes lielāka nekā klozapīnam. Ekstrapiramidālu blakusparādību un tardīvās diskinēzijas sastopamība, lietojot risperidonu, ir mazāka nekā, lietojot tipiskus neiroleptiskos līdzekļus. Tomēr salīdzinošs pētījums par risperidona un citu neiroleptisko līdzekļu efektivitāti nav veikts. Tādējādi pašlaik galvenā risperidona priekšrocība ir tā labāka panesamība un lielāka drošība.

Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā tika pierādīta olanzapīna isiprasidona efektivitāte Tourette sindroma gadījumā. Pašlaik nav pētījumu par kvetiapīna efektivitāti Tourette sindroma gadījumā, lai gan daži ārsti ir ziņojuši par panākumiem, lietojot to. Tomēr šo atipisko antipsihotisko līdzekļu kopējā loma Tourette sindroma ārstēšanā joprojām nav skaidra.

Darbības mehānisms

Lai gan antipsihotiskajiem līdzekļiem ir sarežģīta iedarbība uz daudziem receptoru veidiem, kas pieder pie dažādām neirotransmiteru sistēmām, to galvenais darbības mehānisms Tourette sindroma gadījumā, iespējams, ir saistīts ar dopamīna D2 receptoru bloķēšanu smadzenēs. Šī spēja ir raksturīga visiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, kas nomāc tikus. Pimozīds un flufenazīns arī bloķē kalcija kanālus – tas var būt iemesls EKG izmaiņām, kas novērotas, ārstējot ar šīm zālēm. Risperidonam ir divreiz mazāka afinitāte pret dopamīna D2 receptoriem, bet tas ir 500 reizes spēcīgāks serotonīna 5-HT2 receptoru bloķēšanā nekā haloperidols. Tetrabenazīns samazina dopamīna krājumus presinaptiskajās pūslīšos.

Blakusparādības

Blakusparādības bieži ierobežo neiroleptisko līdzekļu terapeitisko potenciālu un ir iemesls zemai pacientu līdzestībai un ārstēšanas pārtraukšanai. Blakusparādības, piemēram, nogurums, intelektuāls apātiskums un atmiņas zudums, var būt zemas sekmības un sliktas sekmes skolā cēlonis. Svara pieaugums palielina pacienta neapmierinātību ar savu izskatu (papildus problēmām, ko rada pati slimība). Nesen jauniem vīriešiem, kuri lieto risperidonu, ziņots par aknu disfunkciju, kas attīstījās pēc liekā svara uzkrāšanās. Ultraskaņas izmeklēšanā tika atklātas taukainas aknas pazīmes. Ekstrapiramidālas blakusparādības acīmredzot ir saistītas ar dopamīna D2 receptoru blokādi astes kodolā un melnajā substantijā, un tās ietver akatiju, parkinsonismu un muskuļu distoniju. Pētījumos ar pieaugušajiem ekstrapiramidālas blakusparādības tika novērotas relatīvi reti, savukārt bērniem tika konstatēts paaugstināts distopijas risks. Prolaktīna sekrēciju kontrolē dopamīnerģiskā sistēma, un to pastiprina dopamīna receptoru blokatoru lietošana. Paaugstināts prolaktīna līmenis var izraisīt krūšu pietūkumu, galaktoreju, amenoreju un seksuālu disfunkciju. Prolaktīna līmenis var būt noderīgs pimozīda terapijas ceļvedis: tas ļauj savlaicīgi ierobežot zāļu devu un novērst ekstrapiramidālas blakusparādības. Lietojot neiroleptiskos līdzekļus ilgāk par 1 gadu, tardīvā diskinēzija attīstās 10–20 % pacientu. Tās risks ir lielāks bērniem, vecāka gadagājuma sievietēm, afroamerikāņiem un pacientiem ar afektīviem traucējumiem. Tardīvo diskinēziju var būt grūti atpazīt uz tiku fona. Ir aprakstīti skolas fobijas gadījumi bērniem pēc neiroleptiskās terapijas uzsākšanas. Disforija ir bieža neiroleptisko līdzekļu blakusparādība, bet patiesa depresija ir būtiska problēma tikai lietojot tetrabenazīnu. Lietojot pimozīdu, ir novērotas EKG izmaiņas (QTc intervāla pagarināšanās). Tas ir pamudinājis ekspertus ieteikt regulāru EKG kontroli un ierobežot zāļu dienas devu līdz ne vairāk kā 10 mg. Turklāt, lietojot pimozīdu devā, kas pārsniedz 20 mg/dienā, palielinās epilepsijas lēkmju risks.

Kontrindikācijas

Neiroleptiskie līdzekļi ir kontrindicēti Parkinsona slimības, CNS nomākuma un paaugstinātas jutības pret zālēm gadījumā. Neiroleptiskos līdzekļus nav ieteicams lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā – šādos apstākļos zāles var lietot tikai ļoti smagu tiku gadījumā, kad to nomākšanas ieguvums var atsvērt risku bērnam. Pimozīds un, iespējams, flufenazīns var izraisīt sirds un asinsvadu sistēmas darbības traucējumus kalcija kanālu blokādes dēļ. Pimozīds ir kontrindicēts iedzimta pagarināta QT sindroma, sirds aritmiju gadījumā. To nevar kombinēt ar makrolīdu grupas antibiotikām (klaritromicīnu, eritromicīnu, azitromicīnu, diritromicīnu) vai citām zālēm, kas pagarina QT intervālu.

Toksiska iedarbība

Neiroleptisko līdzekļu pārdozēšana var izraisīt epilepsijas lēkmes, sirds aritmijas un citus dzīvībai bīstamus stāvokļus. Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms ir reti sastopams, bet tas ir nopietns un var attīstīties pat lietojot parastas terapeitiskas zāļu devas. Iespējama arī asinsspiediena pazemināšanās, sedācija un smagas ekstrapiramidālas komplikācijas, piemēram, akūta distonija un rigiditāte. Lietojot pimoīdu lielās devās (80 mg/dienā), pacientiem ar šizofrēniju ir ziņots par pēkšņas nāves gadījumiem.

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenerģisko receptoru agonisti

Klonidīnu un guanfacīnu galvenokārt lieto kā antihipertenzīvus līdzekļus. Tomēr klonidīnu jau vairākus gadus lieto tiku un ADHD ārstēšanai. Daudzi klīnicisti uzskata klonidīnu par pirmās izvēles medikamentu, jo tas neizraisa smagas neiroloģiskas komplikācijas, piemēram, agrīnus ekstrapiramidālus sindromus vai tardīvo diskinēziju. Tomēr placebo kontrolētos pētījumos ir pierādīts, ka dažiem pacientiem tas ir neefektīvs vai tikai daļēji efektīvs. Klonidīnam ir vislielākā ietekme uz motoriskajiem tikiem. Klonidīna iedarbība bieži vien ir aizkavēta un kļūst redzama tikai pēc 3–6 nedēļām. Tomēr klonidīna galvenā priekšrocība ir saistītu uzvedības traucējumu, piemēram, hiperaktivitātes, paaugstinātas ievainojamības, miega traucējumu un agresijas, uzlabošanās, kas ir bieži sastopama pacientiem ar Tourette sindromu un ADHD. Tomēr daudzi pacienti nepanes klonidīnu tā sedatīvās iedarbības un ortostatiskās hipotensijas dēļ. Īpašas bažas rada iespēja attīstīties smagiem simptomiem, ja zāļu lietošana tiek pēkšņi pārtraukta (piemēram, sliktas pacienta līdzestības dēļ), un nesenie ziņojumi par pēkšņas nāves gadījumiem bērniem, kuri lieto klonidīnu.

Nesen ir pierādīts, ka Tourette sindroma un ADHD ārstēšana ar guanfacīnu var būt efektīvāka un izraisīt mazāk blakusparādību nekā klonidīns. Guanfacīna spēja mazināt saistītos uzvedības traucējumus ir pierādīta ne tikai atklātos, bet arī placebo kontrolētos pētījumos.

Darbības mehānisms

Zemās devās klonidīnam ir stimulējoša ietekme uz presinaptiskajiem alfa2-adrenoreceptoriem, kas darbojas kā autoreceptori. Lielākās devās tas stimulē arī postsinaptiskos receptorus. Zāļu darbības mehānisms ir saistīts ar spēju kavēt norepinefrīna izdalīšanos. Papildus ietekmei uz noradrenerģisko sistēmu, tam, iespējams, ir netieša ietekme uz dopamīnerģisko sistēmu aktivitāti, ko apliecina homovanilīnskābes - HMA - līmeņa pētījumi.

Blakusparādības

Galvenās klonidīna blakusparādības ir miegainība, reibonis, bradikardija, aizcietējums, sausums mutē un svara pieaugums. Bērniem drīz pēc ārstēšanas uzsākšanas dažreiz attīstās aizkaitināmība un disforija. Ir ziņots par depresijas parādīšanās vai pasliktināšanās gadījumiem. Pēkšņa klonidīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos, tahikardiju, psihomotorisku uzbudinājumu, muskuļu sāpes, pastiprinātu svīšanu, siekalošanos un, iespējams, mānijai līdzīgu stāvokli. Ir aprakstīti gadījumi, kad pēc klonidīna lietošanas pārtraukšanas strauji palielinājās tiku skaits, kas saglabājās ilgu laiku, neskatoties uz klonidīna atkārtotu lietošanu. Klonidīna lietošanas laikā vai pēc tās ir ziņots par dažiem pēkšņas nāves gadījumiem bērniem. Tomēr vairumā šo gadījumu nāvi varēja veicināt citi faktori, un klonidīna loma joprojām nav skaidra.

Kontrindikācijas

Klonidīna lietošana jāizvairās pacientiem ar miokarda vai vārstuļu slimību (īpaši ar kreisā kambara izsviedes ierobežojumu), ģīboni un bradikardiju. Nieru slimība (paaugstināta sirds un asinsvadu slimību riska dēļ) ir relatīva kontrindikācija. Pirms ārstēšanas nepieciešama rūpīga pārbaude, lai atklātu sirds un asinsvadu sistēmas traucējumus, un ārstēšanas laikā ieteicams regulāri kontrolēt pulsu, asinsspiedienu un EKG.

Toksiska iedarbība

Pēkšņas klonidīna lietošanas pārtraukšanas vai pārdozēšanas gadījumā var rasties nopietnas blakusparādības. Šādās situācijās bērni var būt īpaši pakļauti riskam. Atcelšanas sindroms bieži rodas, ja vecāki nesaprot, cik svarīgi ir stingri ievērot ārsta norādījumus, un bērns izlaiž vairākas zāļu devas. Pārdozēšana var rasties, ja klonidīna tabletes tiek sajauktas ar citu zāļu, piemēram, metilfenidāta, tabletēm, kā rezultātā bērns lieto trīs tabletes vienas vietā. Pat minimālas klonidīna devas (piemēram, 0,1 mg) var radīt toksisku iedarbību bērniem. Pārdozēšanas simptomi ir bradikardija, CNS nomākums, hipertensija, kas mijas ar hipotensiju, elpošanas nomākums un hipotermija.

[ 3 ], [ 4 ]

Tourette sindroma ārstēšana ar citām zālēm

Lai gan tricikliskie antidepresanti tikai nedaudz mazina tikus, tie ir noderīgi pacientu ar viegliem tikiem ārstēšanā, kuri cieš arī no VHD, depresijas vai trauksmes. Tricikliskie antidepresanti ir ieteicami arī tad, ja tikiem pievienojas nakts enurēze vai miega traucējumi. To lietošana var izraisīt tahikardiju un EKG izmaiņas (paaugstināts QRS, PR, QTc intervāls) ar potenciālu kardiotoksicitātes risku. Tādēļ nepieciešama regulāra EKG, zāļu līmeņa plazmā un dzīvības pazīmju kontrole. Jāņem vērā arī triciklisko antidepresantu un citu zāļu mijiedarbības iespējamība. Ir ziņots par septiņiem pēkšņas nāves gadījumiem, kas, iespējams, saistīti ar desipramīna un imipramīna lietošanu. Selegilīns var būt noderīgs arī tiku un VHD kombinācijā.

Atklāti pētījumi ir parādījuši, ka nikotīns var pastiprināt neiroleptisko līdzekļu iedarbību uz motoriskajiem un vokālajiem tikiem Tourette sindroma gadījumā. Zinātnieki novēroja ievērojamu tiku smaguma samazināšanos pēc 24 stundām, lietojot nikotīna plāksteri. Uzlabojums ilga vidēji 11 dienas (ja Tourette sindroma ārstēšana netika pārtraukta). Citos atklātos pētījumos līdzīgi rezultāti tika iegūti, lietojot nikotīna plāksteri kā monoterapiju Tourette sindroma gadījumā. Ir zināms, ka nikotīns ietekmē daudzas neirotransmiteru sistēmas. Stimulējot nikotīna acetilholīna receptorus, tas palielina beta-endorfīna, dopamīna, serotonīna, norepinefrīna, acetilholīna un kortikosteroīdu izdalīšanos. Tomēr mehānisms, ar kuru nikotīns pastiprina neiroleptisko līdzekļu iedarbību Tourette sindroma gadījumā, joprojām nav skaidrs. Nikotīna pastiprinošo iedarbību var bloķēt nikotīna receptoru antagonists mekamilamīns.

Tourette sindroma ārstēšana ar benzodiazepīnu grupas līdzekļiem ir visefektīvākā, lietojot klonazepāmu. Klonazepāmu var lietot:

1. kā monoterapija, lai nomāktu tiku, īpaši motorisko;
2. vienlaicīgu trauksmes traucējumu, tostarp panikas lēkmju, ārstēšanai;
3. kā līdzeklis neiroleptisko līdzekļu iedarbības pastiprināšanai.

Atklātos pētījumos ir pierādīts, ka arī vairākām citām zālēm ir labvēlīga ietekme uz Tourette sindromu: naloksonam, antiandrogēniem, kalcija antagonistiem, litijam un karbamazepīnam. Baklofēns un dopamīna receptoru agonists pergolīds dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ir pierādījuši mērenu efektivitāti. Botulīna toksīna injekcijas ir izmantotas dažu smagas koprolālijas gadījumu ārstēšanai.