Toksoplazmoze - Cēloņi un patoģenēze

Toksoplazmozes cēloņi

Toksoplazmozes izraisītājs ir Toxoplasma gondii (apakšvalsts Protozoa, tips Apicomplecxa, Coccidia kārtas, Eimeriina apakškārta, Eimeriidae dzimta).

Cilvēku un dzīvnieku organismā T. gondii iziet cauri vairākām attīstības stadijām: trofozoīts (endozoīts, tahizoīts), cistas (cistozoīts, bradizoīts) un oocistas. Trofozoītu izmērs ir 4-7x2-4 µm, un to forma atgādina pusmēness formu. Cistas ir pārklātas ar blīvu membrānu, kuru izmērs sasniedz 100 µm. Oocistas ir ovālas formas, 10-12 µm diametrā.

Saskaņā ar genotipa datiem izšķir trīs toksoplazmas celmu grupas. Pirmās grupas pārstāvji izraisa iedzimtu toksoplazmozi dzīvniekiem. Cilvēkiem tiek atklāti otrās un trešās toksoplazmas grupas celmi, bet pēdējās grupas pārstāvji biežāk tiek atrasti pacientiem ar HIV infekciju. Ir noteikta dažādu toksoplazmas attīstības stadiju antigēnu struktūra un konstatēts, ka trofozoītiem un cistām ir gan kopīgi, gan specifiski antigēni katram no tiem.

T. gondii ir obligāts intracelulārs parazīts, kas iekļūst zarnu epitēlija šūnās un vairojas tajās endodioģenēzes ceļā. Pēc tam trofozoīti (tahizoīti) ar asinīm un limfas plūsmu iekļūst citos orgānos un audos (limfmezglos, aknās, plaušās u.c.), kur tie aktīvi iekļūst šūnās. Skartajās šūnās parādās vienas paaudzes endozoītu kopas, ko ieskauj parazitoforas vakuolas membrāna (t.s. pseidocistas). Saimnieka imūnās atbildes rezultātā parazīti izzūd no asinīm, un inficētajās mērķa šūnās veidojas cistas, kas pārklātas ar blīvu membrānu. Hroniskas slimības gadījumā T. gondii intracelulāru cistu veidā saglabā dzīvotspēju bezgalīgi. Cistas lokalizējas galvenokārt smadzenēs, sirds un skeleta muskuļos, dzemdē un acīs.

T. gondii galvenie saimnieki ir Felidae dzimtas pārstāvji (kaķi) un vienlaikus var būt arī starpsaimnieki, jo to ķermeņos toksoplazmas spēj pārvietoties no zarnām uz dažādu orgānu šūnām. Ar merogoniju palīdzību parazīts vairojas zarnu epitēlija šūnās; rezultātā veidojas merozoīti. Dažas no tām rada vīrišķās un sievišķās reproduktīvās šūnas - gamontus. Pēc iziešanas no enterocītiem vīrišķās gamontas atkārtoti dalās, veidojot mikrogametas ("spermatozoīdus"); no sievišķajām gamontām veidojas makrogametas ("olas"). Pēc apaugļošanās veidojas nenobriedusi oocista, kas izdalās vidē ar fekālijām. Labvēlīgos apstākļos oocistu (sporogoniju) nobriešana ilgst no 2 dienām līdz 3 nedēļām. Nobriedušas cistas ir izturīgas pret nelabvēlīgiem vides faktoriem un var saglabāt dzīvotspēju līdz pat gadam vai ilgāk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Toksoplazmozes patogeneze

No ievadīšanas vietas (visbiežāk - dobie gremošanas orgāni) toksoplazma ar limfas plūsmu nonāk reģionālajos limfmezglos, kur tie vairojas un izraisa limfadenīta attīstību. Pēc tam parazīti lielos daudzumos nonāk asinīs un tiek pārnēsāti pa visu ķermeni, kā rezultātā rodas bojājumi nervu sistēmā, aknās, liesā, limfmezglos, skeleta muskuļos, miokardā, acīs. Trofozoītu vairošanās dēļ inficētās šūnas tiek iznīcinātas. Ap nekrozes perēkļiem un toksoplazmas uzkrāšanos veidojas specifiskas granulomas. Ar normālu organisma imūnreakciju trofozoīti izzūd no audiem un sākas cistu veidošanās process (ap tiem iekaisuma reakcija ir vāja). Toksoplazmoze pāriet no akūtas fāzes hroniskā fāzē un vēl biežāk - hroniskā nēsāšanā, cistām saglabājoties orgānu audos. Nelabvēlīgos organisma apstākļos (akūtas slimības un stresa situācijas, kurām ir imūnsupresīva iedarbība) cistu membrānas tiek iznīcinātas; atbrīvotie parazīti, vairojoties, ietekmē neskartas šūnas un nonāk asinsritē, kas klīniski izpaužas kā hroniskas toksoplazmozes saasinājums. Iekaisuma infiltrāti un nekroze ir sastopami skeleta muskuļos, miokardā, plaušās un citos orgānos. Smadzenēs parādās iekaisuma perēkļi ar sekojošu nekrozi, kas dažkārt noved pie pārakmeņojumu veidošanās. Produktīvs nekrotisks iekaisums rodas tīklenē un asinsvadu apvalkā. Toksoplazmoze iegūst ļaundabīgu gaitu uz detalizēta AIDS attēla fona, savukārt attīstās vispārināta slimības forma, dažos gadījumos izraisot pacientu nāvi.

Reaģējot uz toksoplazmas antigēniem, tiek ražotas specifiskas antivielas un attīstās imūnreakcija, kas līdzīga DTH.

Iedzimtas toksoplazmozes gadījumā parazitēmijas rezultātā patogēns tiek ievadīts placentā, veidojot primāro perēkli, un no turienes tas ar asinsriti nonāk auglī. Auglis inficējas neatkarīgi no grūtnieces klīnisko izpausmju klātbūtnes, taču iznākums ir atkarīgs no grūtniecības stadijas, kurā infekcija notikusi. Infekcija embriogenēzes sākumposmā beidzas ar spontānu spontāno abortu, nedzīvi dzimušu bērnu, izraisa smagus, bieži vien ar dzīvību nesavienojamus attīstības traucējumus (anencefāliju, anoftalmiju utt.) vai noved pie ģeneralizētas toksoplazmozes attīstības. Infekcijas gadījumā grūtniecības trešajā trimestrī dominē asimptomātiskas gaitas formas, kuru vēlīnās klīniskās pazīmes parādās mēnešus un gadus vēlāk.

Toksoplazmas dzīves cikls

Toksoplazmozes izraisītājs ir obligāts intracelulārs parazīts; ir pierādīta toksoplazmas intranukleāras parazītisma iespējamība. Izraisītāju 1908. gadā neatkarīgi viens no otra atklāja francūži Nikols un Manso Tunisijā gondi grauzējiem un itālis Splendore Brazīlijā trušiem. Toksoplazmas ģenēriskais apzīmējums atspoguļo parazīta bezdzimumstadijas pusmēness formu ("taksons" - loks, "plazma" - forma), sugas apzīmējums - grauzēju nosaukumu (gondi).

No vispārējā bioloģijas viedokļa T. gondii raksturo pazīmes, kas ļauj to uzskatīt par parazītu ar ļoti dziļām adaptācijām. Tas ir sastopams visos kontinentos un visos ģeogrāfiskajos platuma grādos, var parazitēt un vairoties simtiem zīdītāju un putnu sugu un spēj ietekmēt plašu savu saimnieku audu un šūnu klāstu.

1965. gadā Hačisons pirmo reizi eksperimentāli pierādīja, ka kaķi piedalās T. gondii pārnešanā. 1970. gadā zinātnieki no Anglijas, Dānijas un ASV gandrīz vienlaicīgi un neatkarīgi atklāja ar toksoplazmozi inficētu kaķu fekālijās oocistas, kas bija ļoti līdzīgas kokcīdiju oocistām. Tas pierādīja, ka toksoplazma pieder pie kokcīdijām, un drīz vien parazīta dzīves cikls tika pilnībā atšifrēts, kas sastāvēja no divām fāzēm: zarnu un ekstraintestinālās jeb neaudu fāzes.

Toksoplazmas dzīves cikla zarnu fāze ietver attīstību galīgā saimnieka, kas ir mājas kaķis un citi kaķu dzimtas kaķi (savvaļas kaķis, lūši, Bengālijas tīģeris, ocelots, sniega leopards, jaguarundi, eirs), zarnu gļotādas šūnās.

Pilns T. gondii attīstības cikls (no oocistas līdz oocistai) var notikt tikai kaķu dzimtas pārstāvju organismā. Toksoplazmas dzīves cikls ietver 4 galvenos attīstības posmus: šizogoniju, endodioģenēzi (iekšējo pumpurošanos), gametogoniju, sporogoniju. Šie posmi notiek dažādās ekoloģiskās vidēs: šizogonija, gametogonija un sporogonijas sākums notiek tikai kaķu dzimtas pārstāvju (toksoplazmas gala saimnieku) zarnās, sporogonija tiek pabeigta ārējā vidē, bet endodioģenēze notiek starpsaimnieka (arī cilvēka) audu šūnās un galvenā saimnieka - kaķu - šūnās.

Pirms mēs pārejam pie detalizētas toksoplazmas dzīves cikla izpētes, ir nepieciešams pieskarties parazīta stadiju terminoloģijas jautājumam. Ņemot vērā, ka toksoplazmas attīstības cikls tika atšifrēts tikai 1970. gadā, un daudzas detaļas joprojām ir neskaidras, toksoplazmas terminoloģijas jautājumi ir precizēšanas procesā, un dažādi autori piedāvā savus terminus vienām un tām pašām parazīta stadijām.

Tādējādi, lai apzīmētu audus (toksoplazmozes attīstības ekstraintestinālo fāzi, aseksuālo stadiju - endodioģenēzi) akūtas invāzijas gadījumā, tiek lietoti šādi termini: "proliferatīvā forma", "endodizoīts", "endozoīts", "trofozoīts", "tahiozoīts", un hroniskas invāzijas gaitas raksturīgo stadiju apzīmē ar terminiem - "cistiskā forma", "zoīts", "cistozoīts" un "bradizoīts". Pašreizējās zināšanu līmenī par toksoplazmas dzīves ciklu, saskaņā ar lielāko daļu vietējo pētījumu, vispieņemamākie termini ir: endozoīts - toksoplazmas aseksuālā audu stadija, parasti strauji vairojas, lokalizējas toksoplazmā vai šūnu vakuolās, raksturīga akūtai infekcijai; cistozoīta sākums - audu formas, kas lokalizējas cistas iekšpusē un raksturīgas hroniskai infekcijas gaitai.

Visi pārējie termini, ko lieto, lai apzīmētu Toxoplasma dzīves cikla audu stadijas, jāuzskata par sinonīmiem terminiem "endozoīts" un "cistozoīts".

Toxoplasma attīstības stadiju terminoloģija galvenā saimnieka zarnu epitēlijā ir līdzīga tipisko kokcīdiju terminoloģijai.

Toksoplazmas attīstības zarnu fāze

Toksoplazmas attīstības zarnu fāze gala saimnieka organismā. Zarnu attīstības stadija sākas ar kaķu dzimtas dzīvnieku - parazīta galveno saimnieku - inficēšanu (orāli) gan ar oocistiem ar sporozoītiem, gan veģetatīvām formām - endozoītiem un cistozoītiem, kas tiek norīti kopā ar starpsaimnieku audiem. Cistozoīti iekļūst zarnās audu cistās, kuru membrānu proteolītiskie enzīmi ātri iznīcina. No membrānas atbrīvojušies endozoīti un cistozoīti iekļūst zarnu gļotādas šūnās un intensīvi vairojas bezdzimumvairošanās ceļā (endodioģenēze un šizogonija).

Pēc aptuveni 2 dienām atkārtotu aseksuālās reprodukcijas ciklu (šizogonijas) rezultātā veidojas īpašs šizontu veids - merozoīti, kas rada nākamo parazīta attīstības posmu - gametogoniju.

Kad nobriedušas toksoplazmas oocistas, kas atbrīvojušās no savām membrānām, nonāk kaķa zarnās, sporozoīti iekļūst zarnu ciliārā epitēlija šūnās un arī sāk vairoties ar šizogoniju. Aseksuālās vairošanās rezultātā no viena šizonta veidojas no 4 līdz 30 merozoītiem. Submikroskopiski pētījumi ir parādījuši, ka šizontu ieskauj pellicle, kas sastāv no iekšējās un ārējās membrānas. Ir konstatēts viens vai vairāki mitohondriji, ribosoma, kodols, labi attīstīts endoplazmatiskais tīkls un konoīds priekšējā galā. Subpellicular kanāliņi nav sastopami.

Atšķirībā no kokcīdijām, Toksoplazmas šizogonijas laikā merozoīti veidojas kodola tuvumā, nevis šizonta perifērijā. Kaķu zarnās Toksoplazma piedzīvo vairākas secīgas šizogonijas, pēc kurām merozoīti izraisa parazīta attīstības dzimumstadiju (gametogoniju). Gametocīti (nenobriedušas dzimumšūnas) ir atrodami aptuveni 3–15 dienas pēc inficēšanās visā tievajā zarnā, bet visbiežāk kaķa ileumā. Gametogonija sākas ar mikrogametocītu veidošanos, kas notiek tievās zarnas apakšējā daļā un galvenā saimnieka resnajā zarnā. Mikrogametocītu attīstību pavada virkne secīgu olšūnas dalīšanos. Gar makrogametocīta perifēriju, izsitot tā membrānu, veidojas 12–32 mikrogametas. Tiem ir stipri iegarena pusmēness forma ar asiem galiem un kopā ar flagellu sasniedz 3 µm garumu, kā arī ir 2 flagellas (trešā ir rudimentāra), ar kuru palīdzību tie pārvietojas zarnas lūmenā un pārvietojas uz makrogametu.

Makrogametocītu attīstība notiek bez kodola dalīšanās. Šajā gadījumā gametocīts palielinās izmēros (no 5-7 līdz 10-12 µm garumā), lielais kodols ar kodoliņu kļūst kompakts, citoplazmā uzkrājas liels daudzums glikogēna, tiek atrastas daudzas ribosomas, mitohondriji un endoplazmatiskais tīkls.

Apaugļošanās, t. i., makro- un mikrogametu saplūšana, notiek epitēlija šūnā, kā rezultātā veidojas zigota, kas veido blīvu membrānu un pārvēršas par ookinētu, un pēc tam par oocistu. Oocistu forma ir apaļi ovāla ar diametru no 9-11 līdz 10-14 μm. Kādu laiku oocistas paliek epitēlija šūnās, bet pēc tam nonāk zarnu lūmenā, un toksoplazma nonāk nākamajā attīstības stadijā - sporogonijā, kas turpinās ar fekālijām un ārējā vidē. Nobriedušām oocistām ir blīva, bezkrāsaina divslāņu membrāna, kuras dēļ tās ir izturīgas pret dažādu vides faktoru, tostarp vairāku ķīmisko vielu, iedarbību. Pietiekama mitruma, temperatūras un skābekļa pieejamības gadījumā pēc dažām dienām oocistas iekšpusē veidojas divas sporocistas ar četriem banānveida sporozoītiem katrā. Savukārt sporocistām ir blīva divslāņu membrāna. To izmēri vidēji ir no 6–7 x 4–5 līdz 8 x 6 µm. Sporozoīti pēc struktūras ir līdzīgi endozoītiem un cistozoītiem — toksoplazmas audu stadijām. Nobriedušas oocistas ar sporozoītiem ir parazīta invazīvas stadijas gan gala saimniekam (kaķiem), gan starpsaimniekiem, tostarp cilvēkiem. Mitros apstākļos sporozoīti oocistās saglabā invazīvus īpašības līdz pat 2 gadiem.

Toksoplazmas attīstības ekstraintestinālā (audu) fāze starpposma saimnieku organismā

Starpsaimnieku, tostarp cilvēku, dažādu audu šūnās notiek aseksuāla vairošanās ar endodioģenēzes palīdzību, t. i., divu meitas šūnu veidošanos mātes šūnas iekšpusē. 1969.–1970. gadā tika atklāta daudzkārtējas iekšējās pumpurošanās metode, kurai tika piedāvāts termins endopoligēnija. Šīs divas aseksuālās vairošanās metodes līdzās šizogonijai tika atklātas arī parazīta galvenā saimnieka – kaķa – zarnās.

Toksoplazmas attīstības audu fāze sākas, kad dzīvnieku un cilvēku (starpsaimnieku) zarnās nonāk vai nu parazīta dzimumstadijas - oocistas ar sporozooniem, vai bezdzimumstadijas (endozoīti un cistozoīti) ar invadēto dzīvnieku audiem. Tievajā zarnā proteolītisko enzīmu ietekmē no oocistas atbrīvotie sporozoīti vai no cistām izveidojušies cistozoīti vai endozoīti iekļūst zarnu gļotādas epitēlija šūnās, kur sākas bezdzimumvairošanās - endodioģenēze un endopoligēnija.

Endozoīti parādās vairošanās rezultātā. 2–10 stundu laikā no sporozoīta (endozoīta) ievadīšanas šūnā no iznīcinātās saimniekšūnas izdalās 12–24–32 meitas endozoīti. Jaunizveidotie endozoīti aktīvi iekļūst blakus esošajās šūnās. Saimnieka tievajās zarnās veidojas lokāli nekrotiski perēkļi, no kurienes endozoīti var iekļūt asinīs un limfvados un pēc tam dažādos audos. Endozoītu izplatīšanos pa starpsaimnieka ķermeni veicina arī parazīta fagocitoze, ko veic retikuloendoteliālās sistēmas šūnas. Šajā posmā cikliski atkārtojas ātra aseksuāla vairošanās ar endodioģenēzes palīdzību. Endozoīti atrodas ārpus šūnas periodā pēc iziešanas no iznīcinātās šūnas un pirms iekļūšanas jaunā šūnā. Tie vairojas tikai dzīvās šūnās, kur to uzkrāšanās atgādina cistu. Taču šie endozoītu kopumi ir lokalizēti tieši citoplazmā vai citoplazmas vakuolā. Trauslo membrānu ap šādiem parazītu kopumiem veido saimniekšūna toksoplazmas akūtā stadijā. Šīm kopām nav savas membrānas, tāpēc patiesībā tās ir pseidocistas. Ja endozoīti ir lokalizēti citoplazmatiskajās vakuolās, tad šādas vakuolas sauc par parazitoforām.

Pakāpeniski ap endozoītu sakopojumiem veidojas parazīta membrāna, un toksoplazma pāriet jaunā stadijā – īstā audu cistā. Paši parazīti piedalās sarežģītas cistas membrānas veidošanā, un tas notiek hroniskas toksoplazmozes gadījumā. Šādas membrānas ir necaurlaidīgas pret antivielām un nodrošina parazīta dzīvotspēju daudzus gadus, un dažreiz visu mūžu. Parasti cistas atrodas šūnas iekšpusē, lai gan ir pierādīta arī ekstracelulāra lokalizācija. Cistu diametrs ir no 50–70 līdz 100–200 µm. Izveidojoties cistai, tajā esošie endozoīti pārvēršas jaunā stadijā – cistozoītos. Nobriedusi cista var saturēt vairākus tūkstošus cistozoītu.

Audu cistu bioloģiskais mērķis ir ļoti liels. Pirmkārt, cistas nodrošina parazīta izdzīvošanu imūnorganismā un tādējādi palielina gan starpsaimnieka gala, gan jauno īpatņu inficēšanās iespējas ar toksoplazmozi. Cistas stadijas veidošanās ir svarīgs toksoplazmas dzīves cikla posms, jo cistas stadija - cistozoīti - ir daudz izturīgāka pret ārējiem faktoriem. Tādējādi, ja norīti endozoīti, tie kuņģa sulas iedarbībā iet bojā pēc vienas vai divām minūtēm, pēc tam cistozoīti šajā vidē saglabājas dzīvotspējīgi 2-3 stundas, lai gan cistas membrāna pepsīna iedarbībā tiek iznīcināta gandrīz acumirklī. Eksperimentāli pierādīts, ka no cistozoītiem kaķa zarnās ar lielāku noturību un ātrāk, t.i., ātrāk, tiek pabeigta toksoplazmas attīstības zarnu fāze gala saimnieka organismā.

Tādējādi no toksoplazmas dzīves cikla apraksta izriet, ka parazīta veģetatīvo (audu) stadiju, kas ir cistu endozoīti, nesēji ir starpposma saimnieki (savvaļas un lauksaimniecības dzīvnieki, kā arī cilvēki. Tieši ar tiem ārstiem, veterinārārstiem un parazitologiem, diagnosticējot toksoplazmozi, ir jātiek galā.

Endozoītu un cistozoītu ultrastruktūra ir identiska kokcīdiju merozoītu ultrastruktūrai. No parazitologa-epidemiologa un klīnicista viedokļa ir ļoti svarīgi zināt vairākas Toxoplasma bioloģijas iezīmes. Pirmkārt, Toxollasma ir kaķu parazīts, kura organismā tas spēj pabeigt gan zarnu, gan ekstraintestinālo (audu) attīstības fāzi bez citu saimnieku līdzdalības. Tādējādi kaķi var vienlaikus veikt starpposma un galīgā saimnieka funkcijas un nodrošināt Toxoplasma fāzes attīstību no oocistas līdz oocistai. Taču Toxoplasma nav monoksēns parazīts: starpposma saimnieki piedalās tā dzīves ciklā, lai gan to dalība ir neobligāta; tāpēc Toxoplasma raksturo fakultatīva heterogenitāte. Turklāt endozoīti un cistozoīti - stadijas no starpposma saimniekiem - var inficēt ne tikai galīgos saimniekus, bet arī jaunus starpposma saimniekus (gaļēdājus un cilvēkus). Šeit notiek sava veida tranzīts vai pārvietošana bez galīgā saimnieka līdzdalības un bez toksoplazmas izdalīšanās ārējā vidē.

Daudziem dzīvniekiem (pelēm, žurkām, jūrascūciņām, kāmjiem, trušiem, suņiem, aitām, cūkām) un cilvēkiem ir novērota toksoplazmas transplacentāra pārnešana endozoīta stadijā, tādējādi izraisot iedzimtu toksoplazmozi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]