Sklerodermija un nieru bojājumi - cēloņi

Sklerodermijas cēloņi nav pietiekami pētīti. Pašlaik ievērojama nozīme slimības attīstībā tiek piešķirta vides faktoriem. Nevēlamas eksogēnas un endogēnas ietekmes (infekcijas, atdzišana, zāles, rūpnieciskās un sadzīves ķīmiskās vielas, vibrācija, stress, endokrīnās sistēmas traucējumi) acīmredzot spēlē ierosinātāja lomu slimības attīstībā indivīdiem ar ģenētisku predispozīciju. Pēdējo apstiprināja dažu histosaderības antigēnu noteikšana: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A un citi - pacientiem ar sklerodermiju.

Sklerodermijas patogenezē ietilpst trīs galvenās saiknes: imunitātes traucējumi, mikrocirkulācija un fibroze. Pārmērīga kolagēna bagātas ekstracelulārās matrices uzkrāšanās ādā un iekšējos orgānos sistēmiskās sklerodermijas gadījumā ir sarežģīta patogenētiska procesa pēdējais posms, kas apvieno imūnsistēmas, asinsvadu un fibrozes mehānismus. Šo mehānismu mijiedarbību nodrošina citokīni, augšanas faktori un citi mediatori, ko ražo limfocīti, monocīti, trombocīti, endotēlija šūnas un fibroblasti. Pēdējos gados ir noteikta imūnsistēmas traucējumu loma asinsvadu bojājumu un fibrozes attīstībā sistēmiskās sklerodermijas gadījumā.

• Imūnsistēmas disfunkcija. Pacientiem ar dažādām sistēmiskās sklerodermijas klīniskajām formām bieži tiek konstatētas dažādas autoantivielas, tostarp specifiskas - angioģenēze, antitopoizomerāze (agrāk pazīstama kā aHm-Scl-70), anti-RNS polimerāze, kā arī ANCA, antiendoteliālā u.c. Atklātās korelācijas starp sistēmiskai sklerodermijai specifiskām autoantivielām, klīniskajām izpausmēm un slimības ģenētiskajiem marķieriem liecina, ka noteiktu HLA antigēnu nēsāšana ir saistīta ar dažādu antivielu sintēzi un dažādu slimības apakštipu veidošanos. Tādējādi tika konstatēts, ka anti-RNS polimerāzes autoantivielas difūzā ādas sistēmiskās sklerodermijas formā var būt saistītas ar augstu nieru bojājumu biežumu un nelabvēlīgu prognozi, un ANCA biežāk tiek konstatēta pacientiem ar hronisku nieru mazspēju.
• Mikrocirkulācijas traucējumi. Mikrocirkulācijas traucējumiem ir svarīga loma sistēmiskās sklerodermijas patoģenēzē. To pamatā ir mazo artēriju endotēlija bojājumi, kas izraisa vazospazmas, trombocītu aktivāciju, intravaskulāras asins koagulācijas attīstību un miointimālo šūnu proliferāciju. Šo procesu gala rezultāts ir vazokonstrikcija un audu išēmija. Endotēlija šūnu aktivācijas cēlonis var būt gan imūnsistēmas radīti bojājumi (citokīni, antivielas), gan neimūnu faktoru ietekme (cirkulējošās proteāzes, oksidētie lipoproteīni utt.).
• Traucēta fibroformācija. Pirms fibrozes rodas asinsvadu anomālijas. Reaģējot uz traumu, endotēlija šūnas izdala mediatorus, kas var aktivizēt perivaskulārus fibroblastus. Sistēmiskās sklerozes pacientu fibroblasti sintezē pārmērīgu daudzumu fibronektīna, proteoglikānu un īpaši I un III tipa kolagēna, kas noved pie fibrozes. Trombocīti, kas aktivizēti endotēlija bojājuma vietās, izdala augšanas faktorus, kas pastiprina fibrozi. Tādējādi pārmērīga fibroformācija sistēmiskās sklerozes gadījumā nav primāra slimība, bet gan citokīnu un citu mediatoru kombinētās ietekmes rezultāts uz artēriju endotēlija un miointimālajām šūnām un fibroblastiem. Fibrozi pastiprina audu išēmija, kas rodas endotēlija bojājuma, intravaskulāras koagulācijas un vazospazmas rezultātā. Sistēmiskās sklerodermijas gadījumā mikrocirkulācijas struktūras izmaiņas ir orgānu izpausmju pamatā: ādas, sirds, plaušu, kuņģa-zarnu trakta, nieru bojājumi, kas vairumā gadījumu nosaka slimības prognozi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sistēmiskās sklerodermijas patomorfoloģija

Nieru patoloģijas pamatā sistēmiskā sklerodermijā ir vidēja un maza kalibra nieru artēriju bojājumi. Morfoloģiskās izmaiņas atšķiras atkarībā no asinsvadu bojājuma smaguma un smaguma pakāpes.

Akūtas sklerodermijas nefropātijas gadījumā makroskopiski novēro normālus nieru izmērus un gludu virsmu. Akūtas nieru mazspējas attīstībā uz hronisku bojājumu fona nieru virsma var būt granulēta, ar hemorāģiskiem plankumiem un vairākiem infarktiem. Mikroskopiski tiek atklāti divu veidu akūti asinsvadu bojājumi:

• tūska, gļotaina pietūkums un intimas šūnu proliferācija, galvenokārt starplobulārajās un mazākā mērā lokveida artērijās;
• Arteriolu, tostarp aferentu un eferentu, kā arī glomerulāro kapilāru fibrinoīdā nekroze, kas neatšķiras no izmaiņām, kas rodas ļaundabīgas arteriālas hipertensijas gadījumā.

Abu bojājumu veidu rezultātā skartā asinsvada lūmens ievērojami sašaurinās, ko veicina arī eritrocītu agregācija un fragmentācija, atspoguļojot trombotiskās mikroangiopātijas procesus. Straujš asinsvadu sašaurinājums noved pie perfūzēto audu išēmijas. Hroniskas asinsvadu izmaiņas raksturo artēriju intimas fibroelastoze, adventīcijas fibroza sabiezēšana un arterioloskleroze.

Smagas akūtas sklerodermijas nefropātijas attīstības gadījumā izmaiņas attīstās ne tikai asinsvados, bet arī glomerulos. Tiek novēroti fibrīna trombi glomerulu hilā vai kapilāru lūmenā, fokāli vai difūzi, mezangiolīze un JGA šūnu hiperplāzija.

Hroniskas izmaiņas glomerulos raksturo glomeruloskleroze, kas ir līdzīga tai, kas novērota slimībās, kas rodas ar asins intravaskulāru koagulāciju un glomerulu išēmiju - hemolītiski urēmisko sindromu un ļaundabīgu arteriālu hipertensiju.

Līdztekus asinsvadu un glomerulu izmaiņām sistēmiskās sklerodermijas gadījumā tiek novērotas arī tubulointersticiālas izmaiņas. Smagos akūtas sklerodermijas nefropātijas gadījumos tie ir kortikāli infarkti ar parenhīmas nekrozi, bet vieglākos gadījumos - nelielu tubulu grupu infarkti. Hronisku tubulointersticiālu bojājumu raksturo tubulārā atrofija, fibroze un intersticija limfocītu infiltrācija.

Nieru bojājumu klīniskie varianti un patogeneze sistēmiskās sklerodermijas gadījumā

Sklerodermijas nefropātija ir nieru asinsvadu patoloģija, ko izraisa intrarenālo asinsvadu nosprostojums, kas noved pie orgānu išēmijas un izpaužas kā arteriāla hipertensija un dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumi. Sistēmiskās sklerodermijas gadījumā ir divas nieru bojājumu formas - akūta un hroniska.

• Akūta sklerodermijas nefropātija (sin. - patiesa sklerodermijas niere, sklerodermijas nieru krīze) ir akūta nieru mazspēja, kas attīstās pacientiem ar sistēmisku sklerodermiju, ja nav citu nefropātijas cēloņu, un vairumā gadījumu rodas ar smagu, dažreiz ļaundabīgu arteriālu hipertensiju.
• Hroniska sklerodermijas nefropātija ir vieglas pazīmes patoloģija, kuras pamatā ir nieru asinsrites samazināšanās ar sekojošu SCF samazināšanos. Slimības sākumposmā to nosaka ar endogēnā kreatinīna klīrensa (Reberga tests) vai izotopu metodēm. Parasti SCF samazināšanās tiek kombinēta ar minimālu vai mērenu proteinūriju, bieži tiek atzīmēta arteriāla hipertensija un sākotnējās hroniskas nieru mazspējas pazīmes.

Abu sklerodermiskās nefropātijas formu patogenezē galveno lomu spēlē asinsvadu traucējumi, gan strukturāli, gan funkcionāli. Pacientiem ar patiesu sklerodermijas nieri, arī bez smagas arteriālas hipertensijas, pastāvīgi novēro akūtas patomorfoloģiskas izmaiņas (artēriju intimas gļotainais pietūkums, arteriolu fibrinoīdā nekroze, intrakapilāra glomerulu tromboze, nieru infarkti), kurām ir izteikts difūzs raksturs. Dažos gadījumos fokālas akūtas izmaiņas var konstatēt pacientiem ar vidēji smagu nieru mazspēju, arteriālu hipertensiju vai proteinūriju. Hroniskas izmaiņas artēriju intimas sklerozes, arteriolosklerozes, glomerulosklerozes, tubulāras atrofijas un intersticiālas fibrozes veidā ir raksturīgas pacientiem ar lēni progresējošu sklerodermijas nefropātiju, kas klīniski izpaužas kā stabila nieru mazspēja, vidēji smaga proteinūrija ar vai bez arteriālas hipertensijas. Līdzīgas izmaiņas var novērot pacientiem, kuriem ir bijusi akūta sklerodermijas nefropātija, pēc kuras nieru darbība nav pilnībā atjaunojusies.

Papildus strukturālām izmaiņām, kas noved pie asinsvadu lūmena sašaurināšanās, nieru išēmijas attīstību veicina arī mazo nieru artēriju spazmas, palielinot intrarenālās asinsrites traucējumus. Pacientiem ar sklerodermijas nefropātiju intraorganisko asinsvadu funkcionālā vazokonstrikcija tiek uzskatīta par lokālu nieru ekvivalentu ģeneralizētam Reino sindromam. Šīs parādības mehānisms nav pilnībā izprasts, taču nieru Reino sindroma attīstība aukstuma ietekmē, kas pierādīta vairākos pētījumos, norāda uz simpātiskās nervu sistēmas svarīgu lomu.

RAAS aktivācijai ir liela nozīme nieru patoloģijas attīstībā sistēmiskās sklerodermijas gadījumā. Paaugstināts renīna līmenis plazmā tiek novērots pacientiem ar patiesu sklerodermijas nieri jau procesa sākumā, kā arī vidēji smagas arteriālas hipertensijas gadījumā hroniskas sklerodermijas nefropātijas gadījumā. Šis fakts apvienojumā ar AKE inhibitoru skaidru pozitīvo ietekmi sistēmiskās sklerodermijas gadījumā apstiprina hipotēzi par RAAS līdzdalību nieru asinsrites traucējumos. Šīs ietekmes mehānismu var attēlot šādi. Nieru asinsvadu funkcionālā vazokonstrikcija pārklājas ar to strukturālajām izmaiņām, izraisot nieru perfūzijas traucējumus. Iegūto JGA išēmiju pavada palielināta renīna sekrēcija, angiotenzīna II pārpalikuma veidošanās, kas savukārt izraisa vispārēju un lokālu nieru vazokonstrikciju, saasinot esošos traucējumus. Tādējādi RAAS aktivācija sklerodermijas nefropātijas gadījumā ir sekundāra parādība, kas tomēr sniedz nozīmīgu ieguldījumu vazokonstrikcijas un asinsvadu bojājumu apburtā loka veidošanā, kas ir nieru patoloģijas pamatā.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]