Atzarotas ķēdes aminoskābju metabolisma traucējumi

Valīns, leicīns un izoleicīns ir sazarotās ķēdes aminoskābes; to metabolismā iesaistīto enzīmu deficīts izraisa organisko skābju uzkrāšanos ar smagu metabolisko acidozi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kļavu sīrupa slimība

Šīs ir autosomāli recesīvas slimības, ko izraisa vienas vai vairāku dekarboksilāzes apakšvienību deficīts, kas ir aktīva sazarotās ķēdes aminoskābju katabolisma otrajā posmā. Lai gan tās ir relatīvi reti sastopamas, tām ir ievērojama sastopamība amišu un menonītu vidū (iespējams, 1/200 dzimušajiem).

Simptomi ir raksturīga kļavu sīrupam līdzīga ķermeņa smaka (īpaši spēcīga ausu sērā) un smaga saslimšana pirmajās dzīves dienās, kas sākas ar vemšanu un letarģiju un progresē līdz krampjiem, komai un nāvei, ja to neārstē. Pacientiem ar vieglām slimības formām simptomi var parādīties tikai stresa apstākļos (piemēram, infekcijas, operācijas gadījumā).

Bioķīmiskās izmaiņas ietver izteiktu ketonēmiju un acidēmiju. Diagnoze pamatojas uz paaugstinātu sazarotās ķēdes aminoskābju (īpaši leicīna) līmeni plazmā.

Akūtā fāzē var būt nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze ar vienlaicīgu intravenozu hidratāciju un uzturu (ieskaitot lielas glikozes devas). Ilgstoša ārstēšana ietver sazarotās ķēdes aminoskābju ierobežošanu ar uzturu; tomēr neliels daudzums ir nepieciešams normālai vielmaiņai. Tiamīns ir dekarboksilēšanas kofaktors, un daži pacienti reaģē uz lielām tiamīna devām (līdz 200 mg iekšķīgi vienu reizi dienā).

Izovaleriskā acidēmija

Trešais leicīna metabolisma solis ir izovaleril-CoA pārvēršana par 3-metilkrotonil-CoA, kas ir dehidrogenēšanas solis. Šīs dehidrogenāzes deficīts izraisa paaugstinātu izovalerinskābes līmeni jeb tā saukto "sviedru pēdu" sindromu, jo uzkrātā izovalerinskābe smaržo pēc sviedriem.

Akūtas formas simptomi attīstās dzīves pirmajās dienās un ietver zemu uztura uzņemšanu, vemšanu un elpošanas mazspēju, kas rodas, pacientam attīstoties dziļas anjonu spraugas metaboliskajai acidozei, hipoglikēmijai un hiperamonēmijai. Bieži attīstās kaulu smadzeņu nomākums. Hroniskā intermitējošā forma var neizpausties mēnešiem vai pat gadiem ilgi.

Diagnoze pamatojas uz paaugstināta izovalerskābes un tās metabolītu līmeņa noteikšanu asinīs vai urīnā. Akūtā formā ārstēšana ietver intravenozu rehidratāciju un parenterālu barošanu (ieskaitot lielas glikozes devas) un pasākumus, lai palielinātu izovalerskābes izdalīšanos; glicīns un karnitīns var palielināt tās izdalīšanos. Ja šie pasākumi nav pietiekami, var būt nepieciešama apmaiņas transfūzija un peritoneālā dialīze. Ilgstoša ārstēšana ietver leicīna ierobežošanu uzturā un nepārtrauktu glicīna un karnitīna papildterapiju. Ārstēšanas laikā prognoze ir lieliska.

Propionskābes acidēmija

Propionil-CoA karboksilāzes, enzīma, kas atbild par propionskābes pārvēršanu metilmalonātā, deficīts izraisa propionskābes uzkrāšanos. Simptomi parādās dzīves pirmajās dienās vai nedēļās un ietver sliktu apetīti, vemšanu un elpošanas mazspēju dziļas anjonu spraugas metaboliskās acidozes, hipoglikēmijas un hiperamonēmijas dēļ. Var rasties krampji, un bieži ir kaulu smadzeņu nomākums. Fizioloģiskais stress var izraisīt atkārtotus lēkmes. Vēlāk pacientiem var attīstīties garīga atpalicība un neiroloģiska disfunkcija. Propionacidēmija var būt arī daļa no traucējumiem, piemēram, multiplas karboksilāzes deficīta, biotīna deficīta vai biotinidāzes deficīta.

Diagnozi liecina paaugstināts propionskābes metabolītu, tostarp metilcitrāta un tiglāta, un to glicīna konjugātu līmenis urīnā un asinīs, un to apstiprina, mērot propionil-CoA karboksilāzes aktivitāti leikocītos vai kultivētās fibroblastās. Akūta ārstēšana ietver intravenozu hidratāciju (ieskaitot lielas glikozes devas) un parenterālu uzturu; karnitīns var būt noderīgs. Ja šie pasākumi nav pietiekami, var būt nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze. Ilgstoša ārstēšana ietver prekursoru aminoskābju un pagarinātās ķēdes taukskābju ierobežošanu ar uzturu un, iespējams, nepārtrauktu karnitīna piedevu lietošanu. Daži pacienti reaģē uz lielām biotīna devām, jo tas ir propionil-CoA un citu karboksilāžu kofaktors.

Metilmalonskābes acidēmija

Šo traucējumu izraisa metilmalonil-CoA mutāzes deficīts, kas pārvērš metilmalonil-CoA (propionil-CoA karboksilēšanas produktu) par sukcinil-CoA. Adenozilkobalamīns, B12 vitamīna metabolīts, ir kofaktors; tā deficīts var izraisīt arī metilmalonskābes acidēmiju (kā arī homocistinūriju un megaloblastisko anēmiju). Notiek metilmalonskābes uzkrāšanās. Slimības sākuma vecums, klīniskās izpausmes un ārstēšana ir līdzīga propionskābes acidēmijas ārstēšanai, izņemot to, ka dažiem pacientiem kobalamīns, nevis biotīns, var būt efektīvs.