Proteīna S deficīts

S proteīna deficīts ir reta slimība, kam raksturīga samazināta S proteīna aktivitāte. S proteīns ir plazmas serīna proteāze ar sarežģītām lomām koagulācijā, iekaisumā un apoptozē.[ 1 ] S proteīns ir antikoagulanta proteīns, kas tika atklāts Sietlā, Vašingtonas štatā, 1979. gadā un nosaukts pilsētas vārdā. S proteīns veicina aktivētā C proteīna (APC) iedarbību uz aktivēto 5. faktoru (F5a) un aktivēto 8. faktoru (F8a). S proteīna deficītam raksturīga nespēja kontrolēt asins recēšanu, kas izraisa pārmērīgu asins recekļu veidošanos (trombofīliju) un venozo trombemboliju (VTE).[ 2 ] S proteīna deficīts var būt iedzimts vai iegūts. Iegūtais deficīts parasti rodas aknu slimības, nefrotiskā sindroma vai K vitamīna deficīta dēļ. Iedzimts S proteīna deficīts ir autosomāli dominējoša pazīme. Tromboze tiek novērota gan heterozigota, gan homozigota S proteīna ģenētiskā deficīta gadījumā.

Epidemioloģija

Iedzimts S proteīna deficīts ir autosomāli dominējošs ar mainīgu penetranci. Venozās trombozes gada sastopamība ir 1,90%, un vidējais saslimšanas vecums ir 29 gadi. S proteīna deficīts var rasties homozigotā stāvoklī, un šiem indivīdiem attīstās fulminans purpura. Purpura fulminans parādās jaundzimušā periodā, un tai raksturīga mazo asinsvadu tromboze ar ādas un zemādas nekrozi. Viegla iedzimta S proteīna deficīta sastopamība tiek lēsta 1 no 500 indivīdiem. Smags S proteīna deficīts ir reti sastopams, un tā izplatība vispārējā populācijā joprojām nav zināma šī stāvokļa diagnosticēšanas grūtību dēļ.

Veseliem cilvēkiem bez vēnu trombembolijas anamnēzes proteīna S deficīts ir reti sastopams. Pētījumā ar veseliem asins donoriem proteīna S deficīta ģimenes formas izplatība tika konstatēta no 0,03 līdz 0,13 %. [ 3 ] Pārbaudot atlasītu pacientu grupu ar atkārtotu trombozi anamnēzē vai ģimenes anamnēzi, kas ir nozīmīga trombozes riskam, proteīna S deficīta sastopamība palielinājās līdz 3–5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Pētījumi, kuros ziņots par S proteīna līmeņa un venozās trombembolijas riska saistības klīnisko nozīmi, liecina par diagnozei nepieciešamā S proteīna robežlīmeņa samazināšanos. Tas savukārt mainītu slimības izplatību. [ 6 ] Amerikāņu un Eiropas pētījumu dati neatklāja atšķirības S proteīna deficīta izplatībā. Tomēr S proteīna deficīta izplatība Japānas populācijā ir augstāka: tā ir 12,7% pacientiem ar VTE un aptuveni 0,48–0,63% vispārējā populācijā. [ 7 ]

Veseliem cilvēkiem S proteīna deficīts ir reti sastopams. Pētījumā, kurā piedalījās 3788 indivīdi, ģimenes S proteīna deficīta izplatība bija 0,03–0,13 %. Pacientiem ar trombozes vai atkārtotas trombozes ģimenes anamnēzi S proteīna deficīta sastopamība palielinās līdz 3–5 %.

Cēloņi S proteīna trūkums

S proteīna deficīts var būt iedzimts vai iegūts. PROS1 gēna mutācijas izraisa iedzimtu S proteīna deficītu. [ 8 ] Lielākā daļa PROS mutāciju ir punktmutācijas, piemēram, transversijas mutācijas, kas rada priekšlaicīgu stopkodonu un tādējādi saīsina S proteīna molekulu. [ 9 ], [ 10 ] Ir aprakstītas vairāk nekā 200 PROS mutācijas, kas var izraisīt trīs dažādas S proteīna deficīta formas:

• 1. tips: kvantitatīvs defekts, kam raksturīgs zems kopējā S proteīna (TPS) un brīvā S proteīna (FPS) līmenis ar samazinātu S proteīna aktivitātes līmeni.
• 2. tips (pazīstams arī kā 2b. tips): samazināta S olbaltumvielu aktivitāte ar normālu TPS un FPS antigēnu līmeni.
• 3. tips (pazīstams arī kā 2a. tips): kvantitatīvs defekts, kam raksturīgs normāls TPS līmenis, bet samazināts FPS līmenis un S proteīna aktivitāte.

S proteīna deficīts ir autosomāli dominējoša slimība. Vienas kopijas mutācijas heterozigotiem indivīdiem izraisa vieglu S proteīna deficītu, savukārt indivīdiem ar homozigotām mutācijām ir smags S proteīna deficīts.

Iegūto olbaltumvielu S līmeņa svārstību cēloņi var būt:

• K vitamīna antagonistu terapija.
• Hroniskas infekcijas.
• Smaga aknu slimība.
• Sistēmiskā sarkanā vilkēde.
• Mieloproliferatīvās slimības.
• Nefrītiskais sindroms.
• Izplatītā intravaskulārā koagulācija (DIK). [ 11 ]
• VTE risks ir palielināts arī pacientiem, kuri lieto perorālos kontracepcijas līdzekļus, un grūtniecēm.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogenesis

S proteīns ir C proteīna neenzimātisks kofaktors Va un VIIIa faktoru inaktivācijā, un tam piemīt sava antikoagulanta aktivitāte neatkarīgi no C proteīna.

S proteīns, tāpat kā C proteīns, ir atkarīgs no K vitamīna un tiek sintezēts aknās. Asinsritē tas pastāv divās formās: brīvais S proteīns un S proteīns, kas saistīts ar komplementa komponentu C4. Parasti 60–70% S proteīna ir saistīti ar komplementa komponentu C4, kas ir klasiskā komplementa ceļa regulators. S proteīna saistīšanās līmenis ar komplementa komponentu C4 nosaka brīvā S proteīna saturu. Tikai S proteīna brīvā forma kalpo kā aktivētā C proteīna (APC) kofaktors.

Normāli S proteīna līmenis plazmā ir 80–120%. Grūtniecības laikā gan brīvā, gan saistītā S proteīna līmenis ir samazināts un ir par 60–80% un zemāks pēcoperācijas periodā.

S proteīna deficīts tiek mantots autosomāli dominējošā veidā. Gēna mutācijas nesēji bieži ir heterozigoti, homozigoti nesēji ir reti. Ir konstatēts, ka S proteīna gēns atrodas 3. hromosomā. Pašlaik ir zināmas līdz pat 70 S proteīna gēna mutācijām. Iedzimts S proteīna deficīts var būt divu veidu:

• I tips - brīvā proteīna S līmeņa samazināšanās, kas saistīta ar komplementa C4 komponentu, normas robežās;
• II tips — samazināts brīvā un saistītā S proteīna līmenis. Pēc pētnieku domām, grūtniecības pārtraukšanas biežums ir 16,5 %. Nedzīvi dzimuši bērni ir biežāk sastopami nekā agrīni grūtniecības pārtraukšanas gadījumi.

Heterozigots plazmas proteīna S deficīts predisponē venozu trombemboliju un ir līdzīgs C proteīna deficītam ģenētikas, izplatības, laboratorisko izmeklējumu, ārstēšanas un profilakses ziņā. Homozigots S proteīna deficīts var izraisīt jaundzimušo purpuru fulminans, ko klīniski nevar atšķirt no homozigota C proteīna deficīta. Iegūts S proteīna (un C proteīna) deficīts rodas, ja tiek veikta diseminēta intravaskulāra koagulācija, lietota varfarīna terapija un ievadīta L-asparagināze. Diagnoze tiek noteikta, nosakot kopējo un brīvo S proteīna antigēnu. (Brīvais S proteīns ir forma, kas nav saistīta ar C4b proteīnu.)

Simptomi S proteīna trūkums

Simptomu smaguma pakāpe pacientiem ar heterozigotu S proteīna deficītu un nedaudz samazinātu S proteīna aktivitāti var atšķirties. Gandrīz pusei no visiem cilvēkiem ar S proteīna deficītu simptomi attīstās pirms 55 gadu vecuma.[ 14 ] Venozas trombotiskas epizodes (VTE), tostarp parenhīmas trombi, dziļo vēnu tromboze (DVT), plaušu embolija (PE) un nosliece uz DIK, ir biežas klīniskas izpausmes, dažiem pacientiem rodas arī smadzeņu, muguras smadzeņu vai padušu vēnu tromboze. Dažām sievietēm augļa zudums var būt vienīgā S proteīna deficīta izpausme. Apmēram puse no šīm atkārtotajām VTE epizodēm rodas, ja nav vispārēju trombozes riska faktoru. Trombotisku epizodu riska mainīgums S proteīna mutāciju nesējiem var būt saistīts ar dažādām PROS1 mutāciju funkcionālām sekām, nepilnīgu gēna penetranci, trombotisku riska faktoru iedarbību un vides vai citām ģenētiskām ietekmēm. [ 15 ] Trombozes ģimenes anamnēze liecina par iedzimtu trombofīliju. Tromboze pirms 55 gadu vecuma vai atkārtota tromboze liecina par iedzimtu trombofīlisku stāvokli, piemēram, S proteīna deficītu.

Smags S proteīna deficīts, kas rodas iedzimtu homozigotu mutāciju rezultātā, jaundzimušajiem izpaužas neilgi pēc dzimšanas un tam ir raksturīgs fulminans purpuras modelis. Bez agrīnas diagnostikas un ārstēšanas skartie indivīdi reti izdzīvo līdz bērnībai.

Diagnostika S proteīna trūkums

S proteīna deficīta diagnostikas testēšana tiek veikta, izmantojot funkcionālās analīzes, tostarp koagulācijas testus un enzīmu saistītu imūnsorbcijas testu (ELISA), lai noteiktu S proteīna aktivitātes līmeni.[ 16 ]

S-antigēna proteīns

S proteīna antigēnu var noteikt kā kopējo antigēnu vai brīvo S proteīna antigēnu. S proteīna brīvā forma ir funkcionāli aktīva. Gan brīvo, gan kopējo S proteīnu var izmērīt ar ELISA metodi.

Funkcionālais proteīns S

S proteīna funkcionālās analīzes ir netiešas un balstās uz asins recēšanas pagarināšanos aktivētā C proteīna (APC) veidošanās un tā funkcijas dēļ analīzē.

Daudzi stāvokļi samazina S proteīna līmeni asinīs gan antigēna, gan funkcionālajos testos. Tie ietver:

• K vitamīna deficīts.
• Aknu slimība.
• Antagonisms ar varfarīnu samazina S proteīna līmeni.
• Akūta tromboze.
• Grūtniecība.

Plazmas proteīna S līmenis mainās atkarībā no vecuma, dzimuma un ģenētiskiem vai iegūtiem faktoriem, piemēram, hormonālā stāvokļa vai lipīdu metabolisma.[ 17 ] Kopējais un brīvais proteīna S līmenis sievietēm ir zemāks nekā vīriešiem, lai gan kopējais proteīna S līmenis palielinās līdz ar vecumu, un tas ir izteiktāk sievietēm hormonālo noviržu dēļ. Brīvā proteīna S līmeni vecums neietekmē. Vissvarīgākais ir tas, ka pacientiem ar V faktoru Leidene, kas ir traucējums, kas pasliktina C proteīna funkciju, var novērot kļūdaini zemu funkcionālā proteīna S līmeni. Ir pieejamas vairākas jaunas komerciālas pārbaudes, lai precīzi noteiktu proteīna S deficītu V faktora Leidene pēc testa plazmas atšķaidīšanas.[ 18 ],[ 19 ]

Starptautiskā trombozes un hemostāzes biedrība (ISTH) klasificē S proteīna deficītu trīs fenotipos, pamatojoties uz brīvo un kopējo S proteīna antigēnu un funkcionālo S proteīna aktivitāti, kā aprakstīts etioloģijas sadaļā.

2. tipa deficīts ir reti sastopams. Visbiežāk sastopami 1. un 3. tips.

Kopējā S proteīna testi dod lieliskus rezultātus, bet nevar noteikt 2. un 3. tipa S proteīna deficītu. Brīvā S proteīna testi var būt noderīga alternatīva, lai gan tiem trūkst atkārtojamības. APC kofaktora aktivitātes mērījumus var izmantot kā netiešu S proteīna deficīta indikatoru, lai gan šiem testiem ir augsts viltus pozitīvu rezultātu līmenis.

PROS1 gēna mutāciju analīze var būt svarīga proteīna S deficīta diagnostikā, un ISTH uztur dokumentētu mutāciju reģistru.

Hemostāzes analīze (saskaņā ar ISTH): PROS1 mutāciju diagnostika tiek veikta, izmantojot DNS sekvencēšanu vai polimerāzes ķēdes reakcijas (PCR) amplifikāciju un analīzi, kam seko gēla elektroforēze.