Priekšlaicīga pubertāte

Priekšlaicīga pubertāte (PP) ir attīstības traucējumi meitenēm, kas izpaužas kā viena vai visas dzimumbrieduma pazīmes vecumā, kas ir 2,5 vai vairāk standartnovirzes (2,5 SD jeb σ) zemāks par vidējo to sākuma vecumu veselu bērnu populācijā. Pašlaik lielākajā daļā pasaules valstu pubertāte tiek uzskatīta par priekšlaicīgu, ja kāda no tās pazīmēm ir novērojama baltām meitenēm līdz 7 gadu vecumam un melnām meitenēm līdz 6 gadu vecumam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemioloģija

Priekšlaicīga pubertāte rodas 0,5% meiteņu populācijā. Starp visām bērnības ginekoloģiskajām patoloģijām priekšlaicīga pubertāte veido 2,5–3,0%. 90% meiteņu pilnu priekšlaicīgas pubertātes formu izraisa centrālās nervu sistēmas (CNS) patoloģija, tostarp uz smadzeņu telpu aizņemošu bojājumu fona (45%). Makkīna-Olbraita-Braitseva sindroms tiek atklāts 5%, estrogēnu producējoši olnīcu audzēji - 2,6% meiteņu ar priekšlaicīgu pubertāti. Priekšlaicīga telarhe rodas 1% meiteņu līdz 3 gadu vecumam, un tā ir 2–3 reizes lielāka nekā patieso priekšlaicīgas pubertātes formu biežums. Iedzimtas virsnieru garozas hiperplāzijas ar 21-hidroksilāzes deficītu biežums ir 0,3% bērnu populācijā līdz 8 gadu vecumam.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Cēloņi priekšlaicīga pubertāte

GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti var izraisīt ģimenes predispozīcija (idiopātisks variants), audzēji vai citi patoloģiski procesi hipotalāma-hipofīzes reģionā (smadzeņu variants). Reti sastopams GT atkarīgas priekšlaicīgas pubertātes cēlonis ir iedzimts Rasela-Silvera sindroms, ko jau no agras bērnības pavada mēreni pārmērīga gonadotropīnu ražošana.

Priekšlaicīgu pubarhu var izraisīt pārmērīga virsnieru androgēnu sekrēcija neklasiskas iedzimtas virsnieru garozas disfunkcijas, androgēnus producējošu olnīcu audzēju (arrenoblastomas, lipīdu šūnu audzēja, gonadoblastomas, disgerminomas, teratomas, horiokarcinomas) vai virsnieru dziedzeru (adenomas, androblastomas) gadījumā. Androgēnus producējoši virsnieru dziedzeru un olnīcu audzēji reti skar meitenes.

Priekšlaicīga telarhe un menstruācijas (ļoti reti) var rasties uz pastāvīgu folikulu cistu, olnīcu granulozes šūnu audzēju, iedzimtas un/vai neārstētas hipotireozes (Van Wyck-Grombach sindroma), estrogēnus, cilvēka horiona gonadotropīnu un gonadotropīnus ražojošu audzēju fona, kā arī estrogēnu un estrogēniem līdzīgu savienojumu eksogēna ievadīšanas gadījumā zāļu veidā vai ar pārtikas produktiem. GT neatkarīga izoseksuāla priekšlaicīga pubertāte rodas McCune-Albright-Breitzev sindroma gadījumā, kad priekšlaicīga telarhe un menstruācijas attīstās receptorproteīna gēna (GSα proteīna) iedzimtas mutācijas rezultātā, kas izraisa nekontrolētu estrogēnu sintēzes aktivāciju.

Meitenēm ar daļēju priekšlaicīgu pubertāti ir iespējama sekundāro dzimumpazīmju spontāna regresija, un bērna tālākā attīstība notiek atbilstoši vecuma normām. No otras puses, fona stāvoklis, kas izraisīja sekundārās dzimumpazīmes parādīšanos, saskaņā ar atgriezeniskās saites principu var aktivizēt hipotalāma struktūras un novest pie pilnīgas priekšlaicīgas pubertātes.

Veidlapas

Oficiāli pieņemtas priekšlaicīgas pubertātes klasifikācijas nav. Pašlaik izšķir gonadotropīnatkarīgo (centrālo jeb patieso) un gonadotropīnatkarīgo (perifēro jeb viltus) priekšlaicīgo pubertāti. Saskaņā ar ICD-10 gonadotropīnatkarīgā (GT atkarīgā) priekšlaicīgā pubertāte tiek apzīmēta kā centrālas izcelsmes priekšlaicīga pubertāte. GT atkarīgā priekšlaicīgā pubertāte vienmēr ir pilnīga, jo tā izpaužas ar visām pubertātes pazīmēm un paātrinātu augšanas zonu slēgšanos meitenēm līdz 8 gadu vecumam, saglabājot citu orgānu un sistēmu fizioloģisko nobriešanas ātrumu.

Pacientiem ar GT neatkarīgu priekšlaicīgu pubertāti ir izoseksuālas vai heteroseksuālas izpausmes atkarībā no slimības cēloņa. Daļējai GT neatkarīgai priekšlaicīgai pubertātei raksturīga vienas no pubertātes pazīmēm - piena dziedzeru (priekšlaicīga telārhe), kaunuma apmatojuma (priekšlaicīga pubarhe), menstruāciju (priekšlaicīga menarhe) - priekšlaicīga attīstība, retāk - 2 pazīmes (telārhe un menarhe).

Priekšlaicīga telarhe ir vienpusēja vai divpusēja piena dziedzeru palielināšanās līdz Ma2 pēc Tannera skalas, biežāk kreisā piena dziedzera. Šajā gadījumā parasti nav krūtsgalu areolas pigmentācijas, dzimumorgānu apmatojuma augšanas un neparādās ārējo un iekšējo dzimumorgānu estrogēnizācijas pazīmes.

Priekšlaicīga kaunuma apmatojuma augšana meitenēm 6–8 gadu vecumā, kas nav saistīta ar citu pubertātes pazīmju attīstību. Ja priekšlaicīga kaunuma apmatojuma augšana rodas meitenēm ar ārējo dzimumorgānu virilizāciju, to klasificē kā heteroseksuālu gonadotropīnu atbrīvojošā hormona neatkarīgu priekšlaicīgu pubertāti (GnRH neatkarīgu).

Priekšlaicīgas menstruācijas ir cikliska dzemdes asiņošana meitenēm līdz 10 gadu vecumam, ja nav citu sekundāru seksuālo pazīmju.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika priekšlaicīga pubertāte

Priekšlaicīgas pubertātes diagnosticēšanas galvenais mērķis ir:

• slimības formas noteikšana (pilnīga, daļēja);
• priekšlaicīgas pubertātes aktivācijas rakstura identificēšana (no GT atkarīga un no GT neatkarīga);
• gonadotropo un steroīdo hormonu pārmērīgas sekrēcijas avota noteikšana.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnēze un fiziskā apskate

Obligātas metodes visām meitenēm ar jebkādām priekšlaicīgas pubertātes pazīmēm:

• anamnēzes vākšana;
• fiziskās un seksuālās nobriešanas pakāpes fiziskā pārbaude un salīdzināšana pēc Tanner ar vecuma standartiem;
• asinsspiediena mērīšana meitenēm ar heteroseksuālu priekšlaicīgu pubertāti;
• pacienta psiholoģisko īpašību noskaidrošana.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratorijas metodes

FSH, LH, prolaktīna, TSH, estradiola, testosterona, 17-hidroksiprogesterona (17-OP), dehidroepiandrosterona sulfāta (DHEAS), kortizola, brīvā T4 un brīvā T3 līmeņa noteikšana. Vienreizēja LH un FSH līmeņa noteikšana ir mazinformatīva priekšlaicīgas pubertātes diagnostikā.

Testu veikšana, kas stimulē un nomāc steroīdu hormonu ražošanu

Tests ar sintētisku GnRH analogu tiek veikts rīta stundās pēc pilnas nakts miega. Tā kā gonadotropīnu sekrēcija ir pulsējoša, LH un FSH sākotnējās vērtības jānosaka divas reizes - 15 minūtes pirms un tieši pirms gonadotropīnu atbrīvojošā hormona ievadīšanas. Bāzes koncentrācija tiek aprēķināta kā divu mērījumu aritmētiskais vidējais. Zāles, kas satur GnRH analogu ikdienas lietošanai (triptorelīns), tiek ievadītas ātri vienu reizi intravenozi 25-50 mcg/m2 devā ⁽ parasti 100 mcg), kam seko venozo asiņu paraugu ņemšana sākotnējā stāvoklī, 15, 30, 45, 60 un 90 minūtēs. Sākotnējais līmenis tiek salīdzināts ar jebkurām 3 augstākajām stimulētajām vērtībām. Maksimālais LH līmeņa pieaugums parasti tiek noteikts 30 minūtes pēc zāļu ievadīšanas, bet FSH - 60-90 minūtes. LH un FSH līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reizes no sākotnējā līmeņa vai līdz pubertātes periodam raksturīgajām vērtībām, t.i., pārsniedzot 5–10 SV/l, norāda uz pilnīgas GT atkarīgas priekšlaicīgas pubertātes attīstību. FSH līmeņa paaugstināšanās, saglabājot minimālu LH koncentrāciju, reaģējot uz testu ar triptorelīnu pacientiem ar priekšlaicīgu telarhiju, norāda uz zemu GT atkarīgas priekšlaicīgas pubertātes attīstības varbūtību. Bērniem ar citām daļējām priekšlaicīgas pubertātes formām LH un FSH līmenis pēc testa ir vienāds ar bērniem līdz 8 gadu vecumam.

Meitenēm ar priekšlaicīgu pubarhiju jāveic neliels glikokortikoīdu tests, ja venozās asinīs tiek konstatēts paaugstināts 17-OP un/vai DHEAS un testosterona līmenis. Zāles, kas satur glikokortikoīdu hormonus (deksametazonu, prednizolonu), jālieto iekšķīgi 2 dienas. Deksametazona dienas devai jābūt 40 mcg/kg, bet prednizolonam meitenēm līdz 5 gadu vecumam - 10 mg/kg, 5-8 gadu vecumā - 15 mg/kg. Veicot testu, venozās asinis jāsavāc no rīta pirms zāļu lietošanas un trešās dienas rītā (pēc otrās lietošanas dienas). Parasti, reaģējot uz zāļu lietošanu, 17-OP, DHEAS un testosterona līmenis samazinās par 50% vai vairāk. Hormonu koncentrācijas dinamikas neesamība liecina par androgēnus producējoša audzēja klātbūtni.

Tests ar īslaicīgas vai ilgstošas darbības sintētisko AKTH (tetrakozaktīdu) tiek veikts, ja tiek konstatēts paaugstināts 17-OP, DHEAS līmenis plazmā un zems vai normāls kortizola līmenis, lai izslēgtu neklasisko CAH formu. Tests jāveic slimnīcā, jo pēc zāļu ievadīšanas iespējama strauja asinsspiediena paaugstināšanās un alerģisku reakciju attīstība. Tetrakozaktīdu [α-(1-24)-kortikotropīnu] ievada 0,25–1 mg devā subkutāni vai intravenozi tūlīt pēc venozo asiņu paņemšanas plkst. 8–9. Ievadot īslaicīgas darbības zāles, paraugs tiek novērtēts pēc 30 un 60 minūtēm. Pēc ilgstošas darbības tetrakozaktīda ievadīšanas venozo asiņu paņemšana tiek atkārtota vismaz 9 stundas vēlāk. Novērtējot testa rezultātus, jāsalīdzina sākotnējais un stimulētais 17-OP un kortizola līmenis. Pacientiem ar priekšlaicīgu pubarhu var būt aizdomas par neklasisku CAH, ja sākotnējais 17-OP līmenis palielinās par 20–30% vai par vairāk nekā 6 SD no sākotnējā līmeņa. Stimulētā 17-OP līmenis, kas pārsniedz 51 nmol/l, ir nozīmīgākais neklasiskās CAH marķieris. Veicot testu ar ilgstošas darbības tetrakozaktīdu, var koncentrēties uz diskriminācijas indeksu:

D = [0,052 × (17-OP2)] + [0,005 × (K1)/(17-OP1)] - [0,018 × (K2)/(17-OP2),

Kur D ir diferenciācijas indekss; K1 un 17-OP1 ir kortizola un 17-OP-progesterona sākotnējais līmenis; K2 un 17-OP2 ir hormonu līmenis 9 stundas pēc tetrakozaktīda ievadīšanas. Neklasiskā 21-hidroksilāzes deficīta diagnoze tiek uzskatīta par apstiprinātu, ja diferenciācijas indekss pārsniedz 0,069.

Instrumentālās metodes

• Iekšējo dzimumorgānu ultraskaņas izmeklēšana ar dzemdes un olnīcu, piena dziedzeru, vairogdziedzera un virsnieru dziedzeru brieduma pakāpes novērtējumu.
• Kreisās rokas un plaukstas locītavas rentgenuzņēmums ar bērna skeleta diferenciācijas pakāpes (bioloģiskā vecuma) noteikšanu. Bioloģiskā un hronoloģiskā vecuma salīdzinājums.
• Elektroencefalogrāfiskā un ehoencefalogrāfiskā izmeklēšana, lai identificētu nespecifiskas izmaiņas (patoloģiskā ritma parādīšanos, subkortikālo struktūru kairinājumu, paaugstinātu krampju gatavību), kas visbiežāk pavada priekšlaicīgu pubertāti uz centrālās nervu sistēmas organisko un funkcionālo traucējumu fona.
• T2 svērtā smadzeņu MRI ir indicēta visām meitenēm ar krūšu attīstību pirms 8 gadu vecuma, kaunuma apmatojuma augšanu pirms 6 gadu vecuma un estradiola līmeni serumā virs 110 pmol/l, lai izslēgtu hamartomu un citus trešā kambara un hipofīzes dobuma bojājumus, kas aizņem telpu. Retroperitoneāla un virsnieru MRI ir indicēta meitenēm ar priekšlaicīgu puparhu.
• Nātrija, kālija un hlora satura bioķīmiskais pētījums venozās asinīs pacientiem ar heteroseksuālas priekšlaicīgas pubertātes pazīmēm.

Papildu metodes

• Citoģenētiskais pētījums (kariotīpa noteikšana).
• Molekulārā ģenētiskā testēšana, lai identificētu specifiskus defektus steroīdu ģenēzes enzīma aktivatora gēnā (21-hidroksilāze), HLA sistēmā meitenēm ar heteroseksuālu priekšlaicīgu pubertāti.
• Oftalmoloģiskā izmeklēšana, tostarp acs dibena pārbaude, redzes asuma un redzes lauku noteikšana Makkūnas-Albraitas-Braitseva sindromam raksturīgo pazīmju klātbūtnē.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferenciālā diagnoze

GT atkarīga priekšlaicīga pubertāte

• Idiopātisks (sporādisks vai ģimenes) slimības variants. Šo bērnu ģimenes anamnēze liecina par agrīnu vai priekšlaicīgu dzimumattīstību radiniekiem. Pubertāte sākas laikā, kas ir tuvu fizioloģiskajam, ir agrīns augšanas spurts un piena dziedzeru attīstība. LH, FSH, estradiola pubertātes vērtības vai pubertātes reakcija uz gonadotropīnu atbrīvojošā hormona stimulāciju, ja nav centrālās nervu sistēmas organiskas un funkcionālas patoloģijas.
• Slimības neneoplastiskais variants tiek konstatēts pacientiem ar anamnēzē pēctraumatiskām (tostarp dzemdību traumām), pēciekaisuma vai iedzimtām izmaiņām centrālajā nervu sistēmā; infekcijām, kas pārciestas pirmsdzemdību periodā (citomegalovīrusu un herpesvīrusu infekcija, toksoplazmoze, sifiliss, tuberkuloze, sarkoidoze), zīdaiņa vecumā un agrā bērnībā (meningīts, arahnoidīts, encefalīts, abscesi vai granulomatozi pēciekaisuma procesi). Psihoneiroloģiskais stāvoklis liecina par organiska psihosindroma pazīmēm: paaugstinātu uzbudināmību, emocionālu dezinfekciju. Neiroloģiskā izmeklēšana atklāj nespecifisku CNS bojājumu simptomus.
• Slimības audzēja variants veidojas hipotalāma hamartomas, gliomas, ependimomas, trešā kambara dibena arahnoidālas vai parazitāras cistas, hipofīzes adenomas un cistas, pinealomas augšanas rezultātā un ļoti reti - uz kraniofaringomas attīstības fona. Vairumam audzēju raksturīga iezīme ir labdabīga un lēna augšana kambara dobumā ar ierobežotu kontaktu ar trešā kambara sienu šaura kātiņa formā. Simptomi, kas rodas audzēju attīstības laikā, ir vienādi un ir saistīti ar piestiprināšanās vietu, izmēru un cerebrospinālā šķidruma aizplūšanas traucējumu pakāpi. Nelieli audzēji, papildus priekšlaicīgai pubertātei, klīniski var izpausties tikai galvassāpju lēkmēs ar lieliem, skaidriem intervāliem. Bērniem galvassāpju lēkmes kulminācijā dažreiz tiek novērots vispārējs vājums, iedomīga stāja decerebrālās stingrības dēļ un piespiedu smiekli (ja audzējs atrodas tuvu zonai, kas regulē motoriskos smieklus). Vēl retāk novēro epileptiformas lēkmes ar vazomotoriskiem traucējumiem un maņu kairinājumu (drebuļiem līdzīga trīce īslaicīgu paroksizmu veidā, spēcīga svīšana, ķermeņa temperatūras paaugstināšanās no subfebrīla līdz 38–39 °C; retāk samaņas zudums un toniski krampji). Psihiski traucējumi ir stīvums un apātija, bet var attīstīties motoras nemiera lēkmes.

Tiešas hidrocefāliski hipertensijas sindroma sekas ir dažādi redzes zuduma simptomi, ko izraisa krūtsgala pietūkums, redzes nerva hiazmas bojājums vai galvaskausa, galvenokārt okulomotorisko nervu, patoloģisks kairinājums (anizokorija, augšupvērsta skatiena parēze u. c.). Vairākas gliomas, tostarp tās, kuru izcelsme ir hipotalāma kodolos, var izraisīt priekšlaicīgu pubertāti pacientiem ar neirofibromatozi (Reklinghauzena slimību). Šī slimība, kas tiek pārmantota autosomāli dominējošā veidā, raksturojas ar neirogliju kopu un šķiedru audu elementu daudzkārtēju fokālu proliferāciju (uz ādas izpaužas kā gludi kafijas krāsas plankumi vai zemādas plāksnes). Ja viena no daudzajām neirogliomām atrodas klitorā, var rasties maldīgs iespaids par ārējo dzimumorgānu maskulinizāciju, t. i., heteroseksuāli priekšlaicīgu pubertāti. Raksturīgas pazīmes ir padušu raibums un vairāki viscerāli bojājumi. Kaulu defekti (cistas, izliekumi) tiek atklāti jau pirmajā dzīves gadā. Hanteles formas muguras nervu saknīšu sabiezējumi var izraisīt intensīvas sāpes, kas ierobežo bērna kustības. Iespējami krampji, redzes traucējumi un garīga atpalicība. Priekšlaicīga pubertāte bērniem ar neirofibromatozi attīstās kā patiesa pilnīga priekšlaicīga pubertāte pirmajos dzīves gados.

Organiskas smadzeņu patoloģijas gadījumā priekšlaicīgas pubertātes simptomi parasti parādās vēlāk vai vienlaikus ar neiroloģisko simptomu attīstību. Bieži vien krūšu augšanas sākums un menstruāciju sākums sakrīt. GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti pavada visu pilnībā izveidojušos sekundāro dzimumpazīmju parādīšanās (Ma4-5/P4-5 pēc Tannera) un tā vienmēr beidzas ar priekšlaicīgām menstruācijām. Slimības klīniskā debija hronoloģiskais vecums svārstās no 8 mēnešiem līdz 6,5 gadiem. No visām meitenēm ar GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti tikai 1/3 saglabā pubertātes secību un ātrumu. Pirmajos slimības gados klīniskajā ainā dominē estrogēna atkarīgi pubertātes simptomi, ja nav androgēnatkarīgu pazīmju (izoseksuāla forma). Vidēji nobrieduši piena dziedzeri (Ma2 pēc Tannera) parasti parādās meitenēm vecumā no 1 līdz 3 gadiem vienlaicīgi abās pusēs. Hipotalāma hamartomai raksturīga sekundāro dzimumpazīmju agrīna sākšanās un strauja progresēšana. Dažām meitenēm slimība, kas sākusies ar piena dziedzeru parādīšanos (priekšlaicīga telarhe), var ilgstoši neizpausties kopā ar citām pubertātes pazīmēm. Nepilnīgā GT atkarīgās priekšlaicīgās pubertātes forma bieži turpinās līdz adrenarhei (6-8 gadi), pēc kuras ātri (1-2 gadu laikā) notiek pubarhe un menstruācijas. Hormonālā izmeklēšana atklāj estrogēna līmeņa paaugstināšanos uz paaugstināta sākotnējā un triptorelīna stimulētā gonadotropo hormonu (LH, FSH) līmeņa fona. GT atkarīgās priekšlaicīgās pubertātes gadījumā dzemdes un olnīcu izmērs (tilpums virs 3 mm, daudzfolikulāras struktūras izmaiņas - vairāk nekā 6 folikulu parādīšanās ar diametru vairāk nekā 4 mm) atbilst pubertātes vecuma meiteņu izmēram. Menstruējošām meitenēm ar priekšlaicīgu pubertāti abu olnīcu tilpums un dzemdes izmērs atbilst dzimumbrieduma rādītājiem. Visām pacientēm ar GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti paātrināta skeleta sistēmas attīstība noved pie kalendāra vecuma paaugstināšanas par 2 vai vairāk gadiem atbilstoši kaulu vecumam un straujas augšanas zonu slēgšanas. Pubertātes sākumā šīs meitenes fiziskajā attīstībā ievērojami apsteidz savas vienaudzes, taču jau pusaudža gados viņām ir displāzīga ķermeņa uzbūve īsu ekstremitāšu un plata kaulaina iegurņa, garas mugurkaula un šauras plecu joslas dēļ. Izņēmums ir meitenes ar GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti Rasela-Silvera sindroma gadījumā. Šai iedzimtajai slimībai raksturīga intrauterīna augšanas aizture, galvaskausa kaulu (trīsstūrveida seja) un skeleta kaulu veidošanās traucējumi (izteikta rumpja un ekstremitāšu asimetrija ar mazu augumu) agrā bērnībā. Slimība rodas ar mēreni pārmērīgu gonadotropīnu veidošanos. Pilngadīgiem jaundzimušajiem ar šo patoloģiju ir nepietiekams garums un ķermeņa svars (parasti mazāk nekā 2000 g), un viņi atpaliek no saviem vienaudžiem augšanā visos dzīves posmos. TomērŠo bērnu kaulu un kalendārais vecums sakrīt. Pilna priekšlaicīgas pubertātes forma meitenēm ar Rasela-Silvera sindromu attīstās līdz 5-6 gadu vecumam.

Meitenēm ar pilnu GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti, garīgā, emocionālā un intelektuālā attīstība, neskatoties uz ārējo pieaugušo vecumu, atbilst kalendāra vecumam.

Pilnīgas formas var rasties meitenēm ar GT neatkarīgu priekšlaicīgu pubertāti, kā arī pēc staru terapijas un ķīmijterapijas vai pēc intrakraniālu smadzeņu audzēju ķirurģiskas ārstēšanas.

[ 30 ], [ 31 ]

GT neatkarīga priekšlaicīga pubertāte (izoseksuāla)

Priekšlaicīga telarhe. Selektīva piena dziedzeru palielināšanās visbiežāk novērojama meitenēm līdz 3 gadu vecumam un vecākām par 6 gadiem. Parasti nav krūtsgalu areolas pigmentācijas, dzimumorgānu apmatojuma augšanas un ārējo un iekšējo dzimumorgānu estrogēnizācijas pazīmju. Meiteņu ar priekšlaicīgu telarhe anamnēzē parasti nav datu par makroskopisku patoloģiju pirmsdzemdību un pēcdzemdību periodā. Fiziskā attīstība atbilst vecumam. Skeleta sistēmas nobriešanas progresēšana nepārsniedz 1,5–2 gadus un tālāk neprogresē. Dažos gadījumos meitenēm ar priekšlaicīgu telarhe ir epizodiski FSH un estradiola sekrēcijas uzliesmojumi uz pirmspubertātes LH līmeņa fona. Meitenēm ar izolētu priekšlaicīgu telarhe folikuli olnīcās ir atrodami 60–70% gadījumu, dažreiz sasniedzot 0,5–1,5 cm diametru. Bērnu hormonālajā stāvoklī visbiežāk nav novirzes no viņu vecuma LH un FSH rādītāju normas. GnRH testā meitenēm ar priekšlaicīgu telarhu tiek konstatēts paaugstināts FSH atbildes līmenis, salīdzinot ar veseliem vienaudžiem. LH atbildes reakcija ir pirmspubertātes rakstura. Priekšlaicīga telarha nav saistīta ar paātrinātu fizisko attīstību. Parasti piena dziedzeri gada laikā patstāvīgi samazinās līdz normālam izmēram, bet dažos gadījumos tie saglabājas palielināti līdz pubertātei. Gonadotropās regulācijas nestabilitāte 10% pacientu var izraisīt seksuālās attīstības progresēšanu.

Priekšlaicīgas menstruācijas ir cikliskas menstruālai līdzīgas asiņošanas rašanās meitenēm līdz 10 gadu vecumam, ja nav citu sekundāru dzimumpazīmju. Šī stāvokļa cēloņi nav noteikti. Diagnozi palīdz noteikt anamnēze (hormonālo zāļu lietošana, liela daudzuma fitoestrogēnu uzņemšana ar pārtiku). Meiteņu augums un kaulu vecums atbilst kalendārajam vecumam. Izmeklēšanas laikā bieži tiek konstatēta pārejoša estrogēna līmeņa paaugstināšanās aciklisku asiņainu izdalījumu periodos no dzimumorgānu trakta.

Priekšlaicīga kaunuma apmatojuma augšana biežāk sastopama meitenēm vecumā no 6 līdz 8 gadiem. Priekšlaicīgu izolētu kaunuma apmatojumu meitenēm var izraisīt pārmērīga testosterona (pat normālās vērtībās) pārveidošanās par aktīvo metabolītu dihidrotestosteronu perifērajās asinīs. Dihidrotestosterons izjauc dabisko tauku-matu folikula attīstības ritmu, noturot to augšanas stadijā. Meiteņu ar paaugstinātu 5α-reduktāzes aktivitāti seksuālā un fiziskā attīstība neatšķiras no vecuma normām. Iespējama mērena klitora palielināšanās, tāpēc ilgu laiku šī priekšlaicīgas kaunuma apmatojuma forma tika apzīmēta kā idiopātiska vai konstitucionāla. Priekšlaicīgu kaunuma apmatojuma augšanu var izraisīt pastiprināta perifēra testosterona veidošanās uz priekšlaicīgas virsnieru androgēnu sekrēcijas palielināšanās fona. Priekšlaicīgas kaunuma apmatojuma augšanas marķieris ir DHEAS līmeņa paaugstināšanās līdz pubertātes līmenim. Priekšlaicīga kaunuma apmatojuma augšana tiek klasificēta kā neprogresējošs stāvoklis, kas neietekmē normālas pubertātes ātrumu. Kaulu vecums un augums gandrīz vienmēr atbilst kalendārajam vecumam, un, ja tie ir priekšā tam, tad ne vairāk kā par 2 gadiem. Meitenēm nav estrogēna ietekmes pazīmju: piena dziedzeru audi, iekšējo dzimumorgānu izmērs atbilst vecumam. Hormonālie parametri (gonadotropīni, estradiols) atbilst pirmspubertātes vecuma bērniem, bieži DHEAS līmenis asins serumā ir paaugstināts līdz pubertātes vērtībām. Izmeklējot bērnus ar priekšlaicīgu pubarhi, tiek atklātas tā sauktās neklasiskās (vēlīnās, pēcdzemdību, izdzēstās vai pubertātes) CAH formas. Priekšlaicīga pubarhe bieži kalpo kā pirmais vairāku vielmaiņas traucējumu marķieris, kas izraisa vielmaiņas sindroma attīstību seksuāli nobriedušām sievietēm.

Van Vika-Grombaha sindroms attīstās bērniem ar dekompensētu primāru hipotireozi. Smags primārs abu vairogdziedzera hormonu (tiroksīna un trijodtironīna) deficīts izraisa augšanas aizturi, nesamērīgu ķermeņa uzbūvi un aizkavētu sejas skeleta attīstību (plats iegrimis deguna tiltiņš, apakšžokļa nepietiekama attīstība, liela piere, palielināts aizmugurējais avotiņš). Pacienta anamnēzē ir vēla zobu parādīšanās un aizkavēta zobu maiņa. Agrīni slimības simptomi ir nespecifiski, bērns ēd slikti, reti raud, dzelte jaundzimušā periodā saglabājas ilgāk, tiek novērota muskuļu hipotonija, makroglossija, nabas trūce, aizcietējums un miegainība. Vēlāk slimības klīniskajā gaitā neārstētiem pacientiem attīstās lēni cīpslu refleksi un samazināts muskuļu spēks, sausa āda, bradikardija, hipotensija, zema, raupja balss, aizkavēta psihomotorā attīstība un izteikti intelektuāli traucējumi līdz pat kretīnismam, aptaukošanās un miksedēma. Kaulu vecums ir 2 vai vairāk gadus pirms kalendārā noteiktā vecuma, un tiek novērotas priekšlaicīgas sekundārās dzimumpazīmes. Hormonālā izmeklēšana atklāj palielinātu prolaktīna sekrēciju, un olnīcās bieži tiek konstatētas policistiskas izmaiņas vai atsevišķu folikulu cistu parādīšanās. Dzimummatu augšana notiek daudz retāk, un priekšlaicīga pubertāte kļūst pilnīga.

Priekšlaicīga pubertāte Makkīna-Olbraita-Brājceva sindroma gadījumā parasti sākas ar dzemdes asiņošanu, kas parādās agri (vidēji 3 gadu vecumā) un ilgi pirms stumbra un stumbra izaugumiem. Pacientiem raksturīgi asimetriski pigmenta plankumi uz ādas, kas atgādina gaišas kafijas krāsas ģeogrāfisko karti, multipla fibrocistiska cauruļkaulu un galvaskausa velvju kaulu displāzija. Šajā sindromā bieži ir traucēta vairogdziedzera darbība (mezglains goiters), akromegālija un hiperkorticisms ir daudz retāk sastopami. PPS raksturīga iezīme Makkīna-Olbraita-Brājceva sindroma fonā ir slimības viļņveidīga gaita ar īslaicīgu estrogēnu līmeņa paaugstināšanos asins serumā līdz pubertātes vērtībām ar zemiem (pirmspubertātes) gonadotropo hormonu (LH, FSH) rādītājiem.

Estrogēnus producējoši audzēji (granulozes šūnu audzējs, luteoma), olnīcu un virsnieru folikulārās cistas. Bērnībā visbiežāk sastopamas folikulāras olnīcu cistas. Šo cistu diametrs svārstās no 2,5 līdz 7 cm, bet visbiežāk tas ir 3-4 cm. Uz folikulāras cistas fona klīniskie simptomi attīstās strauji. Meitenēm attīstās areolu un krūtsgalu pigmentācija, paātrināta piena dziedzeru un dzemdes augšana, kam seko asiņainu izdalījumu parādīšanās no dzimumorgāniem bez dzimumorgānu apmatojuma attīstības. Bieži tiek novērota ievērojama fiziskās attīstības paātrināšanās. Folikulārās cistas 1,5-2 mēnešu laikā var piedzīvot patstāvīgu reversu attīstību. Ar spontānu regresiju vai pēc cistas izņemšanas novēro pakāpenisku piena dziedzeru un dzemdes samazināšanos. Tomēr recidīvu vai lielu cistu izmēru gadījumā estrogēnu ietekmes svārstības var izraisīt hipotalāma-hipofīzes reģiona aktivāciju, attīstoties pilnīgai priekšlaicīgai pubertātei. Atšķirībā no priekšlaicīgas pubertātes, kas notiek uz folikulāras olnīcu cistas autonomas attīstības fona, patiesas priekšlaicīgas pubertātes gadījumā cistas izņemšana neļauj atjaunot reproduktīvās sistēmas aktivitāti kalendāra vecumam atbilstošā līmenī. Granulozas-stromas šūnu audzēji, stromas hiperplāzija un hipertekoze, teratoblastomas ar hormonāli aktīvu audu elementiem, horionepiteliomas, olnīcu lipīdu šūnu audzēji meitenēm ir reti sastopami, taču tie ir kļuvuši par otro izplatītāko estrogēnu autonomās sekrēcijas cēloni, kas spēj izraisīt priekšlaicīgas pubertātes pazīmju parādīšanos. Dažos gadījumos estrogēnus var izdalīt gonadoblastomas, kas atrodas pavedienveida dzimumdziedzeros, cistadenomās un cistadenokarcinomās olnīcās. Bieži vien sekundāro dzimumpazīmju parādīšanās secība ir izkropļota (priekšlaicīgas menstruācijas notiek pirms menstruācijām ar savlaicīgu pubertāti). Dzemdes asiņošana pārsvarā ir acikliska, seksuālā apmatojuma augšana nav novērojama (sākotnējās stadijās) vai ir vāji izteikta. Klīniskā un laboratoriskā izmeklēšana atklāj dzemdes lieluma palielināšanos līdz dzimumbriedumam, vienpusēju olnīcu vai virsnieru dziedzeru lieluma palielināšanos ar augstu estradiola līmeni perifēro asiņu serumā uz gonadotropīnu pirmspubertātes vērtību fona. Priekšlaicīgas pubertātes īpatnība, kas radusies uz estrogēnu ražojošu audzēju fona, ir bioloģiskā (kaulu) vecuma neesamība vai neliela paaugstināšanās salīdzinājumā ar kalendāro vecumu (ne vairāk kā 2 gadi).

GT neatkarīga priekšlaicīga pubertāte (heteroseksuāla)

Priekšlaicīga pubertāte iedzimtas hiperplāzijas kontekstā. Pārmērīga androgēnu, īpaši androstenediona, ražošana izraisa meiteņu virilizāciju jau pirmsdzemdību periodā – no klitora hipertrofijas (I stadija pēc Pradera) līdz mikropenisa veidošanās brīdim (V stadija pēc Pradera) ar urīnizvadkanāla atveri uz klitora/penisa galviņas. Meitenes iegūst heteroseksuālas iezīmes. Urogenitālā sinusa klātbūtne, kas pārklāj padziļināto maksts priekštelpu, augsts starpenē, mazo un lielo kaunuma lūpu nepietiekama attīstība var novest pie tā, ka piedzimstot bērns dažkārt kļūdaini tiek reģistrēts kā vīrietis ar hipospadijām un kriptorhidismu. Pat ar izteiktu maskulinizāciju bērniem ar iedzimtu hiperplāziju hromosomu komplekts ir 46. XX hromosoma, un dzemdes un olnīcu attīstība notiek atbilstoši ģenētiskajam dzimumam. 3–5 gadu vecumā iedzimtas maskulinizācijas pazīmēm pievienojas heteroseksuālas priekšlaicīgas pubertātes izpausmes. Uz sejas un muguras ādas parādās seksuāla apmatojuma augšana un pinnes. Pārmērīgas androgēnu steroīdu, galvenokārt DHEAS, ietekmē meitenēm rodas augšanas spurts, kas atbilst pubertātes augšanas spurta lielumam, bet līdz 10 gadu vecumam pacientes pārstāj augt epifizālo spraugu pilnīgas saplūšanas dēļ. Fiziskās attīstības disproporcija izpaužas kā mazs augums īsu, masīvu ekstremitāšu dēļ. Atšķirībā no meitenēm ar GT atkarīgu PPS, kurām arī ir mazs augums, pacientēm ar priekšlaicīgu pubertāti uz CAH fona ir novērojamas vīrišķīgas ķermeņa uzbūves iezīmes (plata plecu josta un šaurs piltuvveida iegurnis). DHEAS un androstenediona anaboliskā iedarbība noved pie taukaudu sablīvēšanās un muskuļu hipertrofijas. Meitenes izskatās kā "mazais Herkuless". Progresējošu virilizāciju pavada matu augšana uz sejas un ekstremitātēm, gar vēdera un muguras viduslīniju, balss kļūst raupja, palielinās gredzenveida skrimslis. Piena dziedzeri nav attīstīti, iekšējie dzimumorgāni stabili saglabājas pirmspubertātes lielumā. Klīniskajā ainā dominē androgēnatkarīgas pubertātes pazīmes. Brāļu ar priekšlaicīgu pubertāti vai māsu ar virilizācijas klīniskām izpausmēm klātbūtne ģimenē, kā arī ārējo dzimumorgānu maskulinizācijas pazīmes no jaundzimušā perioda ļauj pieņemt, ka pastāv CAH. Gadījumos, kad meitenēm ar heteroseksuālu priekšlaicīgu pubertāti tiek konstatēta priekšlaicīga dzimumorgānu apmatojuma augšana kombinācijā ar citām virilizācijas pazīmēm, ir jāprecizē fermentatīvā defekta veids. Klasiskajā CAH formā, kas saistīta ar 21-hidroksilāzes deficītu, ir paaugstināts 17-OH un virsnieru androgēnu, īpaši androstenediona, bazālais līmenis, ar normālu vai paaugstinātu testosterona un DHEAS līmeni un zemu kortizola līmeni. Smags 21-hidroksilāzes deficīts ievērojami ierobežo gan deoksikortizola, gan deoksikortikosterona sintēzi.kas savukārt izraisa aldosterona deficīta klīnisko izpausmju attīstību. Mineralokortikoīdu deficīts izraisa sāļus izšķiežošas CAH formas agrīnu attīstību, ko izraisa ievērojams 21-hidroksilāzes deficīts (Debrē-Fībigera sindroms).

Lai savlaicīgi atklātu šo CAH formu meitenēm ar heteroseksuālu GT neatkarīgu priekšlaicīgu pubertāti, nepieciešams izmērīt asinsspiedienu, un, ja tas ir paaugstināts, jāpēta kālija, nātrija un hlora saturs asins plazmā. Viens no pirmajiem CAH neklasisko variantu klīniskajiem simptomiem ir paātrināta pubarhe. Ehogrāfiskā izmeklēšana ļauj noteikt divpusēju virsnieru dziedzeru palielināšanos, kas neklasiskajā formā ir nenozīmīga vai klasiskajā variantā nozīmīga, pārsniedzot vecuma standartus. Ja pacientiem ar aizdomām par CAH neklasisko variantu ir grūtības interpretēt steroīdo hormonu bazālo līmeni (mērens 17-OP un DHEAS līmeņa paaugstināšanās asins serumā), tiek veikts tests ar sintētisko AKTH (tetrakozaktīdu). Padziļināta ģenētiskā izmeklēšana ar HLA tipizēšanu ļauj noskaidrot bērna ģenētisko dzimumu, apstiprināt CAH diagnozi, identificēt meitenes piederību pie hetero- vai homozigotiem defekta nesējiem un prognozēt slimības atkārtošanās risku pēcnācējiem.

Priekšlaicīga pubertāte androgēnus producējoša olnīcu audzēja (arrenoblastomas, teratomas) vai virsnieru dziedzeru audzēja dēļ. Šīs priekšlaicīgas pubertātes formas raksturīga iezīme ir hiperandrogenēmijas simptomu (priekšlaicīga adrenarhe, ādas un galvas ādas taukainība, vairākas vienkāršas pinnes uz sejas un muguras; barifonija, izteikta sviedru smaka) pakāpeniska progresēšana. Androgēnu producējošs olnīcu vai virsnieru dziedzeru audzējs primāri jāizslēdz pacientiem ar priekšlaicīgu pubertāti, kuriem ir strauja klitora palielināšanās bez virilizācijas simptomiem dzimšanas brīdī. Sekundāro dzimumpazīmju parādīšanās secība ir traucēta, menstruācijas parasti nav. Retroperitoneālās telpas un iegurņa orgānu ultraskaņas un MRI izmeklējumi atklāj vienas no olnīcām vai virsnieru dziedzeru palielināšanos. Saglabātais steroīdu sekrēcijas (kortizola, 17-OP, testosterona, DHEAS) dienas ritms, kas noteikts asins serumā (plkst. 8:00 un 23:00), ļauj izslēgt steroīdu autonomu ražošanu virsnieru dziedzeros. Hormonālie testi liecina, ka androgēno steroīdu (testosterona, androstenediona, 17-hidroksiprogesterona, DHEAS) līmenis ir desmitiem reižu augstāks nekā vecuma standarti.

Profilakse

Nav pierādījumu, kas apstiprinātu izstrādātu pasākumu esamību priekšlaicīgas pubertātes novēršanai meitenēm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognoze

Priekšlaicīgas pubertātes gadījumā augoši ļaundabīgi smadzeņu, olnīcu un virsnieru audzēji var izraisīt nāvi.

Ir novērota ievērojama augšanas prognozes uzlabošanās pacientiem ar jebkāda veida priekšlaicīgu pubertāti, uzsākot terapiju agrīnā stadijā. Vēla diagnostika un nelaikā ārstēšanas uzsākšana būtiski pasliktina augšanas prognozi pacientiem ar GT atkarīgu priekšlaicīgu pubertāti un provocē slimības transformāciju pilnā formā daļējā GT neatkarīgā priekšlaicīgā pubertātē.

Pacientiem ar neoplazmām ir nelabvēlīga dzīves prognoze, kas ir saistīta ar augstu dzimumšūnu audzēju ļaundabīgo audzēju procentuālo daudzumu. Intrakraniālas lokalizācijas audzēju apstarošana var izraisīt hipofīzes nepietiekamības attīstību ar sekojošiem endokrīniem traucējumiem, kam nepieciešamas atbilstošas endokrīnās rehabilitācijas metodes.

Priekšlaicīga telārhe tikai 10% gadījumu attīstās par patiesu priekšlaicīgu pubertāti.

Nav ticamu datu par auglību un reproduktīvo veselību sievietēm ar priekšlaicīgas pubertātes anamnēzi.

[ 36 ], [ 37 ]