Piruvātkināzes deficīts: cēloņi, simptomi, diagnostika, ārstēšana

Piruvātkināzes aktivitātes deficīts ir otrais biežākais iedzimtas hemolītiskās anēmijas cēlonis pēc G6PD deficīta. Tas tiek mantots autosomāli recesīvā veidā, izpaužas kā hroniska hemolītiska (nesferocītiska) anēmija, sastopams ar biežumu 1:20 000 populācijā un novērots visās etniskajās grupās.

Piruvātkināzes deficīta patoģenēze

Piruvātkināzes deficīta dēļ eritrocītā rodas glikolīzes bloks, kas noved pie nepietiekamas adenozīna trifosfāta (ATF) veidošanās. ATF līmeņa samazināšanās rezultātā nobriedušā eritrocītā tiek traucēta katjonu transportēšana - kālija jonu zudums un nātrija jonu koncentrācijas nepalielināšanās eritrocītā, kā rezultātā samazinās monovalento jonu koncentrācija un notiek šūnas dehidratācija.

Piruvātkināze ir viens no galvenajiem glikolītiskā ceļa enzīmiem. Piruvātkināze katalizē fosfoenolpiruvāta pārvēršanu piruvātā un tādējādi piedalās ATP (adenozīna trifosfāta) veidošanās glikolītiskajā reakcijā. Enzīmu allosteriski aktivizē fruktozes-1,6-difosfāts (F-1,6-DP) un inhibē iegūtais ATP. Ar piruvātkināzes deficītu eritrocītos uzkrājas 2,3-difosfoglicerāts un citi glikolīzes produkti. Eritrocītos samazinās ATP, piruvāta un laktāta koncentrācija. Paradoksāli, bet arī adenozīna monofosfāta (AMP) un ADP koncentrācija eritrocītos samazinās galvenokārt ATP atkarības no fosforibozilpirofosfāta sintetāzes un citiem adenīna nukleotīdu sintēzē iesaistītajiem enzīmiem dēļ. ATP deficīts ietekmē arī nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NAD) sintēzi. Tā kā glikolīzes ātrumu ierobežo NAD pieejamība (daudzums), nepietiekama NAD sintēze veicina vēl lielāku ATP veidošanās samazināšanos un provocē sarkano asinsķermenīšu hemolīzi. Slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā.

Piruvātkināzes deficīta diagnoze

Pamatojoties uz piruvātkināzes aktivitātes noteikšanu eritrocītos, parasti aktivitāte tiek samazināta līdz 5-20% no normas. Lai apstiprinātu slimības iedzimto raksturu, nepieciešams pārbaudīt pacientu vecākus un radiniekus.

Hematoloģiskie parametri

Vispārējā asins analīzē atklājas hemolītiskās nesferocitārās anēmijas pazīmes:

• hemoglobīna koncentrācija - 60-120 g/l;
• hematokrīts - 17-37%;
• normohromija;
• normocitoze (bērniem līdz viena gada vecumam un ar augstu retikulocitozi ir iespējama makrocitoze);
• retikulocīti 2,5-15%, pēc splenektomijas - līdz 70%;
• morfoloģiskās iezīmes:
  • eritrocītu polihromāzija;
  • anizocitoze;
  • poikilocitoze;
  • Normoblastu klātbūtne ir iespējama.

Eritrocītu osmotiskā pretestība pirms inkubācijas nemainās, pēc inkubācijas tā samazinās un tiek koriģēta, pievienojot ATP.

Autohemolīze ir ievērojami palielināta un tiek koriģēta, pievienojot ATP, bet ne glikozi.

Eritrocītu piruvātkināzes aktivitāte samazinās līdz 5-20% no normas, 2,3-difosfoglicerāta un citu glikolīzes starpproduktu metabolītu saturs palielinās 2-3 reizes; 2,3-difosfoglicerāta satura palielināšanās dēļ skābekļa disociācijas līkne nobīdās pa labi (hemoglobīna afinitāte pret skābekli samazinās).

Skrīninga tests balstās uz NADH fluorescenci ultravioletā gaismā: testējamajām asinīm pievieno fosfoenolpiruvātu, NADH un laktātdehidrogenāzi, uzklāj uz filtrpapīra un pārbauda ultravioletā gaismā. Piruvātkināzes deficīta gadījumā piruvāts neveidojas un NADH netiek izmantots, kā rezultātā fluorescence saglabājas 45–60 minūtes. Parasti fluorescence izzūd pēc 15 minūtēm.

Piruvātkināzes deficīta simptomi

Slimību var atklāt jebkurā vecumā, bet visbiežāk tā izpaužas bērna dzīves pirmajos gados. Stāvokļa smagums ir dažāds, var novērot smagu anēmiju, ko neizraisa medikamentu lietošana. Dzelte parasti attīstās no dzimšanas brīža. Hemolīze lokalizējas intracelulāri, vienmērīgi notiek dažādos orgānos, kas satur retikuloendoteliālās šūnas. Pacientiem ir bāla āda, dzelte, splenomegālija. Splenomegālija ir gandrīz vienmēr. Ar vecumu attīstās žultsakmeņu slimība, sekundāra dzelzs pārslodze un izmaiņas skeleta kaulos (biežas sarkano asinsķermenīšu pārliešanas dēļ). Aplastiskās krīzes provocē parvovīrusa B19 infekcija.

Piruvātkināzes deficīta ārstēšana

Folijskābe 0,001 g/dienā katru dienu.

Aizstājterapija ar sarkanajām asins šūnām, lai uzturētu hemoglobīna līmeni virs 70 g/l.

Splenektomija tiek izmantota tikai tad, ja nepieciešamība pēc sarkano asinsķermenīšu pārliešanas palielinās virs 200–220 ml/kg gadā (ar sarkano asinsķermenīšu Ht 75%), splenomegālijas gadījumā, ko pavada sāpes kreisajā hipohondrijā un/vai liesas plīsuma draudi, kā arī hipersplenisma gadījumos. Pirms ķirurģiskas ārstēšanas pacientam jābūt vakcinētam pret meningokoku, pneimokoku un Haemophilus influenzae B tipa infekciju.

Salicilātu lietošana nav vēlama, jo piruvātkināzes deficīta apstākļos salicilāti izraisa oksidatīvās fosforilēšanās traucējumus mitohondrijos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]