Parkinsona slimība - cēloņi un patoģenēze

Parkinsona slimība ir progresējoša neiroloģiska slimība, ko galvenokārt raksturo motoriski simptomi, piemēram, rigiditāte, hipokinēzija un trīce.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Parkinsona slimības cēloņi

Parkinsonisma attīstība ir daudzfaktorāla un var būt saistīta ar noteiktu toksīnu, piemēram, mangāna, oglekļa monoksīda un MPTF, iedarbību.

Ārējie cēloņi

Mangāns. Parkinsonisms eksperimentāliem dzīvniekiem un kalnračiem var rasties augstas mangāna koncentrācijas ietekmē. Ilgstoša un hroniska Mn iedarbība darba vietā (> 1 mg/m3) ir Parkinsona slimības riska faktors. Mangāna parkinsonisma patomorfoloģiskais pamats ir neironu zudums globus pallidus un substantia nigra, iespējams, metāla tiešas toksiskas iedarbības rezultātā. [ 4 ]

Oglekļa monoksīds (CO). Parkinsonismu var izraisīt augsta oglekļa monoksīda līmeņa iedarbība. Vienā pētījumā, kurā piedalījās 242 pacienti ar saindēšanos ar oglekļa monoksīdu (CO), kas tika pārbaudīti laikā no 1986. līdz 1996. gadam, parkinsonisms tika diagnosticēts 23 pacientiem (9,5%). [ 5 ] Šis toksiskā parkinsonisma variants parasti nereaģē uz levodopas medikamentiem, kas palīdz to atšķirt no Parkinsona slimības. Sindroma pamatā ir neironu nāve striatumā un globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neirotoksīns 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns). Vairākiem narkomāniem, kuri intravenozi injicēja meperidīnu, kas sajaukts ar MPTP, attīstījās akūts Parkinsona sindroms. Tas vēlāk tika atkārtots laboratorijas dzīvniekiem, injicējot tikai MPTP. Tiek uzskatīts, ka MAO B tips pārvērš MPTP par aktīvu metabolītu MPP+, kas uzkrājas dopamīnerģiskajos terminālos, izmantojot dopamīna augstas afinitātes transporta sistēmu. Dopamīnerģiskajos neironos MPP+ tiek uzglabāts saistīts ar neiromelanīnu. Lēnām to atbrīvojot, tas inhibē mitohondriju elektronu transporta ķēdes I kompleksu, veicinot pārmērīgu brīvo radikāļu veidošanos, kas ir toksiski neironiem. Lai gan MPP+ var inhibēt I kompleksu citās šūnās, tās to atbrīvo ātrāk nekā dopamīnerģiskie neironi. [ 7 ]

Vairāku asimptomātisku indivīdu, kuriem tika veikta MPTF terapija, PET skenēšana uzrādīja dopamīnerģisko terminālu skaita samazināšanos. Vairākiem no šiem indivīdiem vēlāk attīstījās Parkinsona slimības simptomi, kas vēl vairāk apstiprina domu, ka ar vecumu saistīts neironu zudums var veicināt slimību.

Daudzos pētījumos pesticīdu iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu Parkinsona slimības risku. [ 8 ] Citi iespējamie riski ir dzīvošana lauku apvidos un noteiktas profesijas.

Smēķēšana, kofeīns un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana, šķiet, samazina Parkinsona slimības risku, savukārt diēta ar zemu lipīdu un piena produktu saturu, augsts kaloriju patēriņš un galvas traumas var palielināt risku.[ 9 ]

Ir labi zināms, ka vīriešiem ir paaugstināts Parkinsona slimības (PS) risks salīdzinājumā ar sievietēm; vīriešiem ir aptuveni divas reizes lielāka iespēja saslimt ar šo slimību nekā sievietēm. Eksperimentāli dati apstiprina estrogēnu potenciālu neiroprotektīvu lomu. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analizējot veselības datus no vairāk nekā 62 miljoniem cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs, ir atklāta saikne starp apendiksa izņemšanu un paaugstinātu Parkinsona slimības attīstības risku. Pētījumā atklāts, ka pēc apendiksa operācijas Parkinsona slimības attīstības iespējamība palielinājās vairāk nekā trīs reizes, un to neietekmēja vecums, dzimums vai rase.

Ģenētiskie cēloņi

Pastāv vairākas Parkinsona slimības formas, no kurām dažas (<5%) ir monogēnas, t. i., tās izraisa mutācijas atsevišķos gēnos. Pašlaik ir identificēti seši gēni, kas izraisa klīniski klasisko parkinsonisma formu, tostarp trīs autosomāli dominējošie (SNCA, LRRK2, VPS35) un trīs autosomāli recesīvie (Parkin, PINK1, DJ-1). Turklāt ir daudz gēnu, kas izraisa atipiskas parkinsonisma formas. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Parkinsona slimības patoģenēze

Parkinsona slimības patomorfoloģiskais pamats ir dopamīnu producējošo neironu skaita samazināšanās melnās vielas (Substantia nigra) un mazākā mērā arī ventrālā tegmentuma rajonā. Pirms šo neironu bojāejas tajos veidojas eozinofīlie citoplazmatiskie ieslēgumi, ko sauc par Lewy ķermenīšiem. Vairāk nekā 80% pigmentēto dopamīnerģisko neironu zudums melnās vielas rajonā noved pie ievērojamas presinaptisko dopamīnerģisko galu skaita samazināšanās un attiecīgi dopamīna atpakaļsaistes zonu samazināšanās un tirozīna hidroksilāzes aktivitātes samazināšanās, kā arī dopamīna satura samazināšanās putamenā. Mazākā mērā dopamīnerģiskā inervācija tiek zaudēta astes kodolam, nucleus accumbens un frontālajai garozai, kas galvenokārt saņem inervāciju no ventrālā tegmentuma. Dopamīna metabolītu, piemēram, homovanilīnskābes vai dihidroksifenilacetāta, līmenis samazinās mazākā mērā nekā pats dopamīns, kas norāda uz palielinātu dopamīna apriti un atlikušo dopamīnerģisko terminālu aktivitātes palielināšanos. Pēcnāves pētījumi ir parādījuši, ka neārstētiem pacientiem ar Parkinsona slimību ir palielināts dopamīna D1 un D2 receptoru skaits. Tomēr ārstētiem pacientiem šādas izmaiņas nav konstatētas ne ilgstošas šo receptoru stimulācijas ar zālēm, ne sekundāru izmaiņu dēļ postsinaptiskajos striatālajos neironos. [ 16 ]

Samazinātas dopamīna izdalīšanās dēļ B2 mediētā striatālā inhibīcija tiek vājināta, kas noved pie netiešā ceļa hiperaktivitātes. Vienlaikus D1 mediētā striatālā stimulācija tiek vājināta, kas noved pie tiešā ceļa aktivitātes samazināšanās. Saskaņā ar šo modeli pacientiem ar Parkinsona slimību ir grūtības veikt uzdevumus, kas saistīti ar secīgu kustību īstenošanu - tiešā ceļa funkcijas samazināšanās dēļ, un pastāv pārmērīga vienlaicīgu kustību inhibīcija, kas noved pie oligokinēzijas un bradikinēzijas - netiešā ceļa aktivitātes palielināšanās dēļ.

Parkinsona slimības gadījumā samazinās noradrenerģisko neironu skaits locus coeruleus, un pēc tam noradrenerģiskie gali smadzeņu priekšējās daļās. Dzīvniekiem ar eksperimentālu parkinsonismu tika konstatēta palielināta acetilholīna apgrozība smadzenēs, taču šīs izmaiņas netika apstiprinātas pētījumos ar pacientiem ar parkinsonismu. Pacientiem ar Parkinsona slimību muskarīna holīnerģisko receptoru antagonisti (antiholīnerģiskie līdzekļi) mazina simptomu, īpaši trīces, smagumu.

Neārstētiem laboratorijas dzīvniekiem ar eksperimentālu parkinsonismu tika novērots GABA receptoru skaits globus pallidus ārējā segmentā un tā palielināšanās globus pallidus iekšējā segmentā un substantia nigra. Šie dati atbilst pieņēmumiem par netiešā ceļa hiperaktivitāti un tiešā ceļa hipoaktivitāti Parkinsona slimības gadījumā. GABA receptoru agonistiem var būt labvēlīga ietekme Parkinsona slimības gadījumā, mazinot stresa izraisītu simptomu saasināšanos. Pētot pacientu ar Parkinsona slimību smadzenes, tika novērots samazināts serotonīna līmenis, taču nav pārliecinošu pierādījumu par neironu skaita samazināšanos smadzeņu kodolos. Pacientiem ar Parkinsona slimību, kuri cieš no depresijas, serotonīnerģisko marķieru saturs cerebrospinālajā šķidrumā ir zemāks nekā pacientiem bez depresijas. Tāpēc antidepresantus, kas iedarbojas uz serotonīnerģisko sistēmu, bieži lieto afektīvo traucējumu ārstēšanai Parkinsona slimības gadījumā. [ 17 ]

Striatumā ir konstatētas augstas enkefalīna un dinorfīna koncentrācijas. Pirmais galvenokārt ir koncentrēts netiešā ceļa GABAerģiskajos projekcijas neironos, otrais - tiešā ceļa GABAerģiskajos neironos. Lai gan globus pallidus un substantia nigra ir konstatētas augstas opioīdu un kanabinoīdu receptoru koncentrācijas, praktiski nav veikti pētījumi par opioīdu un kanabinoīdu efektivitāti parkinsonisma gadījumā.

Lai gan Parkinsona slimības patoģenēzē var būt iesaistīta arī glutamāts, P viela, neirotenzīns, somatostatīns un holecistokinīns, pašlaik nav līdzekļu, kas selektīvi ietekmētu šīs sistēmas. [ 18 ] No teorētiskā viedokļa glutamāterģiskās pārnešanas inhibīcija kortikostriatālajos vai subtalamopallidālajos ceļos var būt efektīva Parkinsona slimības gadījumā. Tomēr pašlaik notiek klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu šo hipotēzi. [ 19 ]

Selektīva uzņēmība. Dopamīnerģisko neironu zudums Parkinsona slimības gadījumā var būt saistīts ar vairākiem faktoriem. Pirmkārt, ir ar vecumu saistīta dopamīnerģisko šūnu skaita samazināšanās. Gan pēcnāves patoloģiskie pētījumi, gan pozitronu emisijas tomogrāfijas dati liecina, ka cilvēkiem ar vecumu dabiski samazinās dopamīnerģiskie neironi un to termināli. Šī parādība apvienojumā ar ģenētiskiem un vides faktoriem var izskaidrot Parkinsona slimības sastopamības pieaugumu līdz ar vecumu. Iespējams, ka daži indivīdi piedzimst ar mazāku dopamīnerģisko neironu skaitu. Attiecīgi var pieņemt, ka pat normālas novecošanās rezultātā neironu skaits samazināsies zem simptomu attīstības sliekšņa. Citos gadījumos darbojas ģenētiskie faktori, kas paātrina ar vecumu saistīto neironu zudumu. Ir atzīmēts, ka pacientiem, kuri jaunībā bija pakļauti noteiktiem toksīniem vai infekcijas izraisītājiem, kas samazina dopamīnerģisko neironu skaitu, simptomi var pasliktināties līdz ar vecumu, iespējams, ar vecumu saistītās neironu nāves procesa "uzslāņošanās" rezultātā. [ 20 ]

Tikai nelielai daļai pacientu ar Parkinsona slimību ir ģimenes raksturs, un ģenētiskais defekts var tikt mantots autosomāli dominējošā veidā vai pārnests kopā ar mitohondriju genomu no mātes. Vairākās ģimenēs ar autosomāli dominējošu parkinsonisma mantojuma veidu tika identificēta mutācija alfa-sinukleīna gēnā. Vēlāk tika atklāts, ka alfa-sinukleīns ir Lewy ķermenīšu galvenā sastāvdaļa. Šajā sakarā tiek pieņemts, ka alfa-sinukleīna uzkrāšanās un patoloģiskā agregācija var būt galvenais faktors, kas izraisa šūnu nāvi, stimulējot programmētas šūnu pašnāvības (apoptozes) mehānismus. Šajā gadījumā alfa-sinukleīna uzkrāšanās var būt saistīta ar ģenētiski noteiktām izmaiņām tā struktūrā, pēctranslācijas patoloģiskām izmaiņām tā konformācijā vai to sistēmu disfunkciju, kas novērš olbaltumvielu uzkrāšanos šūnā un nodrošina to vielmaiņas degradāciju. Ievērojamai daļai pacientu ar Parkinsona slimību ir mitohondriju disfunkcija, kas var veicināt brīvo radikāļu veidošanās pastiprināšanos, kas ir neefektīvas enerģijas metabolisma blakusprodukts. Melnā viela parasti satur augstu antioksidantu (brīvo radikāļu iznīcinātāju) koncentrāciju, piemēram, glutationu un katalāzi, taču Parkinsona slimības gadījumā to līmenis smadzenēs ir ievērojami samazināts. Iespējams, ka brīvo radikāļu veidošanās un neitralizācijas nelīdzsvarotībai ir svarīga loma šīs slimības patogenezē. [ 21 ]

Eksogēnie faktori. Gripas pandēmiju, kas izcēlās pēc Pirmā pasaules kara, pavadīja reti ekonomoencefalīta gadījumi. Šiem pacientiem attīstījās akūts parkinsonisma sindroms, ko bieži pavadīja papildu izpausmes, piemēram, okulogīriskas krīzes. Citiem pacientiem līdzīgas izpausmes attīstījās mēnešus vai gadus pēc slimības akūtās fāzes. Pacientu ar postencefalitisku parkinsonismu smadzeņu patoloģiskā izmeklēšana atklāja neirofibrilārus sapīkumus melnās vielas (substantia nigra) daļā, nevis Lewy ķermenīšus, kas raksturīgi Parkinsona slimībai. Tiek uzskatīts, ka slimības izraisītājs bija vīruss, kas varēja iekļūt melnās vielas neironos un izraisīt to iznīcināšanu, nekavējoties vai aizkavēti izraisot parkinsonisma sindromu. Šis vīruss bija ievērojama skaita parkinsonisma gadījumu cēlonis, sākot ar 20. gadsimta 30. gadiem. Pēc tam tika aprakstīti parkinsonisma gadījumi, ko izraisīja citas etioloģijas encefalīts. [ 22 ]