Nieru bojājumu cēloņi un patoģenēze Vegenera granulomatozes gadījumā

Precīzs Vegenera granulomatozes cēlonis nav noskaidrots. Tiek pieņemts, ka pastāv saistība starp Vegenera granulomatozes attīstību un infekciju, ko netieši apstiprina fakti par biežu slimības sākšanos un saasināšanos ziemas-pavasara periodā, galvenokārt pēc elpceļu infekcijām, kas saistītas ar antigēna (iespējams, vīrusu vai baktēriju izcelsmes) iekļūšanu caur elpceļiem. Biežāka slimības saasināšanās ir zināma arī Staphylococcus aureus nesējiem.

Pēdējos gados galvenā loma Vegenera granulomatozes patoģenēzē tiek piedēvēta anti-neitrofilo citoplazmatiskajām antivielām (ANCA). 1985. gadā F. Dž. Van der Vude un līdzautori pirmie pierādīja, ka ANCA tiek bieži atklātas pacientiem ar Vegenera granulomatozi, un ierosināja to diagnostisko nozīmi šajā sistēmiskā vaskulīta formā. Vēlāk ANCA tika atklātas arī citās mazo asinsvadu vaskulīta formās (mikroskopiskais poliangiīts un Khurga-Štrausa sindroms), tāpēc šo slimību grupu sāka saukt par ar ANCA saistītu vaskulītu. Papildus uzskaitītajām slimībām šajā grupā ietilpst arī ekstrakapilārs glomerulonefrīts ar pusmēnešiem, kas rodas bez ekstrarenālām izpausmēm un mūsdienās tiek uzskatīts par lokālu nieru asinsvadu vaskulītu. To atšķirīgā iezīme ir imūno nogulšņu neesamība vai to trūkums asinsvadu sieniņā, kas noveda pie termina "zemas imunitātes vaskulīts" rašanās.

ANCA ir heterogēna antivielu populācija, kas reaģē ar neitrofilu primāro granulu un monocītu lizosomu saturu: proteināzi-3, mieloperoksidāzi un retāk ar citiem enzīmiem (laktoferīnu, katepsīnu, elastāzi). Pastāv divi ANCA veidi, kas diferencēti, pamatojoties uz luminiscences veidu etanolā fiksētu neitrofilu netiešās imunofluorescences laikā: citoplazmatiskā (c-ANCA) un perinukleārā (p-ANCA).

Citoplazmatiskā ANCA galvenokārt ir vērstas pret proteināzi-3 un biežāk sastopamas pacientiem ar Vegenera granulomatozi, lai gan tās netiek uzskatītas par specifiskām šai slimībai. Perinukleārās ANCA 90% gadījumu ir vērstas pret mieloperoksidāzi un tiek atklātas galvenokārt mikroskopiskā poliangiīta gadījumā, lai gan tās var atklāt arī Vegenera granulomatozes gadījumā.

Dažādu ANCA veidu noteikšanas biežums nieru bojājumu gadījumā pacientiem ar Vegenera granulomatozi un mikroskopisku poliangiītu.

Pētījuma rezultāts	Vegenera granulomatoze, %	Mikroskopiskais poliangiīts, %
C-ANCA (ANCA pret proteināzi-3) pozitīvs	65–70	35–45
Pozitīva p-ANCA (ANCA pret mieloperoksidāzi)	15.–25. gads	45–55
Negatīva ANCA	10–20	10–20

Līdz šim ir uzkrāti dati, kas liecina, ka ANCA kalpo ne tikai kā Vegenera granulomatozes un mikroskopiskā poliangiīta seroloģiskais marķieris, bet arī spēlē svarīgu patogenētisku lomu.

• Ir noteikts, ka ANCA aktivizē neitrofilus, izraisot to adhēziju pie asinsvadu endotēlija, degranulāciju ar proteolītisko enzīmu izdalīšanos un ļoti aktīvu skābekļa metabolītu veidošanos, kas noved pie asinsvadu sieniņu bojājumiem.
• Ir pierādīta ANCA spēja paātrināt neitrofilo apoptozi, kas kombinācijā ar šo šūnu defektīvu klīrensu ar fagocītu palīdzību var izraisīt nekrotisku izmaiņu progresēšanu asinsvadu sienā.
• Tiek pieļauts, ka ANCA var mijiedarboties ar saviem mērķiem (proteināzi-3 un mieloperoksidāzi) uz endotēlija virsmas, kas arī veicina tās bojājumus. Šī mijiedarbība ir iespējama vai nu ANCA antigēnu translokācijas rezultātā pēc atbrīvošanās no citokīnu aktivētiem neitrofiliem uz endotēlija šūnu membrānu, vai arī proteināzes-3 sintēzes rezultātā endotēlija šūnās pēc stimulācijas ar proinflammatoriskiem citokīniem. Pēdējie divi mehānismi praktiski noved pie imūnkompleksu veidošanās, kas sastāv no ANCA un to antigēniem in situ asinsvadu sienā, kas, no pirmā acu uzmetiena, ir pretrunā ar ideju par procesa "zemas imunitātes" raksturu. Visticamāk, ka šo imūnkompleksu līmenis ir tik zems, ka tos nevar noteikt ar standarta imūnhistoķīmiskām metodēm, bet tas ir pietiekams, lai bojātu asinsvadu sieniņu. Tagad ir iegūti pierādījumi, kas apstiprina šo pieņēmumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vegenera granulomatozes patomorfoloģija

Vegenera granulomatozei raksturīgs plaši izplatīts nekrotizējošs mikrocirkulācijas gultnes un muskuļu artēriju panvaskulīts. Procesa akūtajā fāzē tiek konstatēta asinsvadu sieniņas segmentāla fibrinoīda nekroze un tās infiltrācija ar neitrofiliem. Bieži tiek atzīmēta kariorekses parādība. Akūtam iekaisumam mazinoties, neitrofilus aizstāj mononukleāras šūnas, bet nekrozi - fibroze. Vegenera granulomatozes raksturīga iezīme ir nekrotizējošu granulomu veidošanās galvenokārt orgānos, kas sazinās ar ārējo vidi - augšējos elpceļos un plaušās. Granulomu šūnu sastāvs ir polimorfs: svaigās granulomās dominē neitrofili, limfocīti, epiteloīdie histiocīti, milzu šūnas, kas atgādina Pirogova-Langhansa šūnas, bet nobriedušās granulomās - fibroblasti. Svaigas granulomas plaušās mēdz saplūst un pēc tam sadalīties.

Nieru bojājums ir trešais galvenais Vegenera granulomatozes simptoms, kas novērots 80–90 % pacientu. Tajā pašā laikā slimības sākumā nieru patoloģijas simptomi ir mazāk nekā 20 % pacientu. Nieru procesa raksturu ANCA saistītā vaskulīta gadījumā nosaka to patomorfoloģiskās pazīmes: nekrotizējošs mazo asinsvadu iekaisums nierēs izpaužas kā nekrotizējoša glomerulonefrīta attīstība.

Akūtā slimības fāzē nieres ir normāla izmēra vai nedaudz palielinātas, to virsmā bieži ir nelieli asinsizplūdumi; parenhīma ir bāla un tūskaina. Autopsijas laikā aptuveni 20% gadījumu tiek konstatēta papilāra nekroze, kas klīniski netika diagnosticēta.

• Vegenera granulomatozes akūto stadiju raksturo fokāla segmentāla nekrotizējoša glomerulonefrīta aina ar pusmēnešiem. Smagākajos gadījumos tiek skarti gandrīz visi glomeruli, kuros parasti tiek konstatēta segmentāla nekroze, kas aptver atsevišķas kapilāru cilpas, lai gan ir iespējama arī pilnīga glomerulu kapilāru nekroze. Glomerulu skaits ar pusmēnešiem atšķiras atkarībā no procesa smaguma pakāpes no 10 līdz 100%. Pēc to atrašanās vietas glomerulos pusmēneši var būt segmentāli, aizņemot mazāk nekā 50% no kapsulas apkārtmēra, vai apļveida. 15-50% pacientu ar Vegenera granulomatozi ar nieru bojājumiem, pēc dažādu autoru domām, biopsijas paraugos tiek konstatēti granulomatozi pusmēneši, kas satur daudzas epitelioīdas un milzu šūnas. Dažiem pacientiem granulomatozi pusmēneši ir kombinēti ar normāliem šūnu pusmēnešiem. Hroniskā patoloģiskā procesa stadijā tiek novērota segmentāla vai difūza glomeruloskleroze un šķiedru pusmēneši. Sakarā ar straujo morfoloģisko izmaiņu evolūciju glomerulosklerozes parādības var pastāvēt līdzās aktīvam glomerulītam.
• Nelielam skaitam pacientu Vegenera granulomatozes tubulointersticiālas izmaiņas var būt tipiskas intersticiālas granulomas. Autopsijas izmeklējumi aptuveni 20% gadījumu atklāj augšupejošās taisnās sēkļa vaskulītu ar papilāras nekrozes attīstību, ko gandrīz nav iespējams noteikt, izmantojot perkutānu punkcijas nefrobiopsiju, un kas acīmredzot attīstās biežāk nekā tiek diagnosticēts. Hronisko procesa stadiju raksturo tubulāra atrofija un intersticiāla fibroze. Imunohistoķīmiskie pētījumi neatklāj imūnglobulīnu nogulsnes nieru asinsvados un glomerulos, kas ir raksturīga pauciimūna vaskulīta un glomerulonefrīta pazīme, kas saistīta ar ANCA klātbūtni (III tips saskaņā ar R. Glassock klasifikāciju, 1997).